如何应对难溶性药物溶出研究.docx

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1、如何应对难溶性药物溶出研究溶出度检查系指检查活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度检查，通过模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出过程，从而对药物的生物利用度及疗效进行评价，是评价药物固体制剂质量的一个重要指标。近年来，各国药典收载的溶出度和释放度检查方法越来越多，且不同国家药典收载的方法不同，如美国药典收载了篮法、桨法、往复简法、流池法、桨碟法、转筒法与往复架法;欧洲药典收载了篮法、桨法与流池法；日本药局方收载了篮法、桨法与流池法；中华人民共和国药典（简称中国药典）收载了篮法、桨法、小杯法、桨碟法、转筒法、流池法与

2、往复简法。其中流池法作为一种新型溶出度检查方法，不仅适用于评价传统剂型如片剂、胶囊剂等，而且在贴剂、植入剂、混悬剂、支架、微球、脂质体等新剂型的评价方面显示出极大的优势，可以很好地弥补传统溶出度方法的不足，具有很高的实用价值。本文对流池法的发展、装置及应用进行综述，为难溶性药物、特殊剂型等制剂体外溶出质量控制提供一种新的方法。流池法简介药典收载情况流池法测定口服制剂药物释放度始于20世纪60年代，美国FDA于1957年首次对一种应用于延时释放制剂的溶出设备进行讨论和分析。此设备由储液罐、泵和样品池组成，储液罐中的介质通过泵抽取往复通过放有样品的样品池，这就是流通池的雏形。20世纪70年代，So

3、TAX公司推出了第一台商品化的流通池，1981年国际药学联合会（FIP）提议用流池法代替美国药典第一法和第二法，用于难溶和缓释制剂的溶出度测定。美国药典于1995年正式收载流池法；英国药典于1993年增加流池法，但未规定药物释放度检查法；日本药局方于1996年收载流池法；中国药典虽于1985年引入了类似于流通池的装置，但1990年撤销了该法，2023年正式收载该方法。流池法的主要优点有：可以克服因缺乏下沉条件而导致的饱和或吸附作用的平衡；可以在溶出试验过程中改变溶出介质的pH,更好地模拟药物在人体内的溶出行为；适用于需要极少量或极大量溶出介质的溶出实验（小于40Om1或大于IOoOm1）,或根

4、据药物溶出行为特性更改溶出体积；具有不同剂型的多种样品池，可以对一些特殊剂型如植入剂池、栓剂池等进行评价；方法简捷，应用于缓控释制剂的溶出试验中不需要进行补液，可以通过切换通道进行介质的更换；可以克服药物在溶液中由于停留时间短而引起的不稳定问题；可以保持样品池中适宜的漏槽条件，具有良好的体内外相关性。由于具备以上特点，流池法在新剂型的溶出度和释放度研究方面有着非常广阔的前景。仪器组成流池法由溶剂存储瓶、恒流泵、恒温水浴、样品池、滤器和样品收集器组成。根据其溶出介质流通方式不同，可分为闭环式和开环式。其中闭环流池法循环方式将样品固定于样品池中的样品架上,溶出介质通过恒流泵泵入样品池的下端，与样品

5、接触后，经样品池上端的滤过系统滤过后，回到介质储放瓶，再进行下一次的循环。此方法与传统溶出方法接近，药物溶出浓度随时间的增加而增大，直至药物完全溶出后，溶出介质中药物浓度不再改变。闭环式流池法除适用于片剂、胶囊剂、煎膏剂等传统剂型外，对于一些特殊剂型如粉末、颗粒剂、混悬剂、软胶囊、植入剂、栓剂、微丸、油性剂和凝胶剂等的溶出测定同样适用。此外，闭环式流池法还解决了桨法中实验样品的黏附、漂浮、取样等难题，尤其适合介质量较少且不易检测的药物的释放度测定，但由于介质储放瓶体积的限制，溶出介质的量通常不超过IoOOm1因此，该法并不适用于难溶性药物的溶出度测定。开环式流池法与闭环式流池法的主要区别在于溶

6、出介质经过样品池后不再返PI介质瓶中，该循环方式保证了被测样品始终暴露于新鲜的溶出介质中，以维持适宜的漏槽条件，因而可以满足难溶性药物的溶出测定。除此之外，该法还可以通过切换不同介质通道的方式，随时改变溶出介质的pH,来满足一些对PH非常敏感的药物的溶出度测定，例如PH敏感的靶向制剂以及PH敏感的定位释药系统。流池法根据制剂的不同配有相应的样品池，如片剂池、植入剂池、栓剂池等，不同的剂型池内部构造有相应的差异；其中标准片剂池依内径分为12mm的小片剂池和22.6mm的大片剂池。除此之外，也可根据溶出介质水相和有机相的不同，采用不同材质的样品池。每个样品池中配有金属片夹，其作用主要是固定样品的位

7、置，可以减小因位置不同而引起的溶出度偏差。一般情况下，金属片夹的形状为V字型，适用于所有的包衣片样品，可以将片剂垂直地夹在金属片剂的合适位置上（V字型朝上）；对于胶囊剂，一般将金属片夹的V字型朝下，将胶囊固定在相反的片夹上面。样品池内壁有固定金属片夹的凹槽，可以将固定了样品的金属片夹固定在样品池中央，防止其漂浮。除了目前市场上销售的流通池，很多人还通过自制的流通池进行溶出度研究，如XU等使用IOmm的注射器当作流通池，注射器底部填充直径2mm的氧化错珠形成层流，在氧化错珠的顶部放置200目筛网，将药品固定在筛子上，以确保药品不接触氧化错珠。在注射器的顶部安装由玻璃纤维组成的过滤筛来阻挡未溶解的

8、颗粒,最后通过橡胶塞外接玻璃管进行介质的输送。将介质置于（370.5）C恒温水浴中，通过精密蠕动泵输送介质。流池法设置的主要参数流速流池法中溶出介质的流速对于药物的溶出行为具有决定性影响。流池法流速可在1.550m1min-1范围内变动，各国药典标准流速为4、8和16m1min-1,目前经常使用的是16m1min-1,因为该流速下Ih溶出介质流通的总体积是960m1,接近于美国药典篮法、桨法所使用溶媒的量。Chattaray等研究流池法中流速对溶出实验的影响，发现在相同溶出时间内，溶出量随着流速的增大而增大。介质介质对溶出行为的影响至关重要。介质小于400m1或大于IOOOm1时传统方法受设备

9、条件限制，很难满足介质体积要求，而流池法则特别适用于一些小剂量或大剂量介质体积的溶出实验。采用流池法进行溶出度测定时,在闭环条件下应综合考虑药物的溶解性能及制剂的作用特点,选用适宜的介质用量；在开环条件下可以通过调整流速和实验时间进行介质体积的调整，以适应实验条件及模拟体内溶出环境的要求。由于药物溶出行为主要发生在胃、小肠、大肠3个部位，所以溶出介质一般是模拟这3个部位的PH进行配制。其中开环模式可以通过切换不同PH溶出介质通道的方法，根据药物在体内环境的改变来随时改变溶出介质的pH,从而更好地模拟药物在人体内的溶出行为。对于一些难溶性药物，可能会选择在溶出介质中加入表面活性剂，其中表面活性剂

10、的种类和浓度对药物的溶出行为有重要影响,通常情况下表面活性剂的浓度越高,药物溶出速率越快，溶出程度也越高。流体力学模式流池法可以通过选择在流通池底部放置或去除玻璃珠,进行层流和湍流2种不同介质流体力学模式的模拟。其中层流是流体粒子分层流过，没有混合过程的流动方式；而湍流是流体粒子快速多方向移动造成的一种流动方式。2种流动方式中，层流比湍流具有较低的剪切力，更能模拟胃肠道被食物填充后的情况，可以使被测样品均匀释放，避免形成突释。通常粉末、混悬剂、微丸使用层流模型，可采用混合（玻璃珠与样品混合均匀）或者“三明治”（玻璃珠-样品-玻璃珠）的方式放置玻璃珠和样品。Sandip等采用篮法和流池法对阿托伐

11、他汀纳米粒（BCS2类）进行体外释放研究，结果发现，使用篮法进行溶出时，药物不能在60min内完全释放，但将纳米颗粒和Imm玻璃珠混合放入样品池中的流池法层流模式后，药物可以在60min内完全释放。反之，在没有玻璃珠的状态下，溶出介质以比较急促的湍流方式流动，可以模拟空腹时消化道的摩擦力作用，这与临床中使用支架在血液流中的冲刷状况比较相似。在传统口服固体制剂中的应用1)片剂体外溶出试验在口服固体制剂的研发和终产品的质量控制中发挥着不可替代的作用，是建立体内外相关性(invitro-invivocorre1ations,IVIVC)的基础。在口服固体制剂的研发过程中，建立MVC可以使得体外溶出试

12、验作为预测该制剂体内行为的质控工具的价值明显提高，可以更好地揭示药物在体内的实际溶出情况，实现体外溶出行为与体内过程一致。常规的溶出方法如篮法、桨法、小杯法等封闭的溶出系统存在若干内在缺陷，如：不能模拟胃肠道内序贯性生理PH的胃肠液，不能模拟体内胃肠液的流体动力学特征，不能模拟药物在胃肠道内的动态转运过程等,体外溶出检查往往不能够全面客观地反映药物进入体内后的实际溶出行为。相比于其他方法，流池法由于其特殊的结构和工作模式，可以更好地模拟药物在胃肠道内的实际溶出环境和转运条件，其在体内外相关的药物溶出研究方面有独到的优势。李辉等通过桨法和流池法2种溶出方法，对尼莫地平片的MVC进行考察，桨法得到

13、的药物体外溶出速率显著大于体内实际吸收速率,而流池法的体外溶出速率与体内吸收速率较为接近，MVC较好。在本实验中，流池法溶出模式可以区别出仿制制剂和参比制剂的内在质量差异，例如仿制制剂的溶出不完全、重现性不好等问题，表明其在生产工艺方面有待改进，而传统的桨法对于药物制剂间的这些细微差异并无有效的区分力。A1ice等采用流池法探索难溶性药物双喘达莫片与桂利嗪片的溶出及沉淀模式，并与桨法进行了比较。该方法中溶出介质PH在1.268之间变化，分别考察胃排出时间为10、2030min下的药物溶出行为。在桨法中，需要先将药物在温度为(370.5)C的0.1mo1-1-I的盐酸溶液75Om1的溶出杯中放置

14、1020或30min后，再在溶出杯中加入0.215mo11-I的三磷酸钠250m1,必要时使用3mo1-1-I盐酸溶液或3mo11-I氢氧化钠溶液调整溶液PH至680.05,总溶出时间为60rnio结果发现，随着PH的变化，溶出杯中药物出现明显的沉淀，导致双喀达莫和辛那嗪的浓度下降。在流池法中，缓冲液中盐酸(0.1mo11-D与磷酸缓冲液(0.215mo1-1-D以3：1的比例混合配制，调至PH6.8；采用开环层流的模式,温度为(370.5),流速为8m1min3于10、20或30min后,通过转换阀将溶出介质由0.1mo1-1-I盐酸溶液切换为磷酸盐缓冲液，不同的切换时间模拟不同的胃排空时间

15、，总运行时间为60min.通过试验对比发现，开环流池法可以使药物的溶解部分顺利移除，防止药物在溶解介质中积累，并且不影响药物溶出度。样品池采用了生物体内真实的胃体积作为溶出介质体积，避免了PH变化导致溶出药物的沉淀，使得药物溶出大于90%。难溶性药物的溶出度结果与体内生物利用度是否相关尚存争议。由于传统的篮法和桨法受溶出杯大小的限制，一般溶出介质的最大体积为IoOOm1,但对于难溶性药物，若使用类似生理条件的溶出介质，可能难以满足药物的漏槽条件；若为了使药物完全溶出而采用过于剧烈的溶出条件，则与胃肠道生理环境严重不符。流池法在难溶性药物中的应用相对于篮法和桨法的优势已被广泛证明，特别是在水溶性

16、差的药物的体外溶出特性的研究中。流池法的开环模式允许连续提取药物的溶出液，并使溶出介质不断泵入样品池中，有利于难溶性药物的溶解，并且可以改变溶出介质的PH来模拟体内胃肠道环境。Jose等使用桨法和流池法同时研究4个厂家仿制的卡马西平片和原研的溶出行为。桨法溶出介质体积900m1,转速为75rmin-1;流池法使用22.6mm的片剂池，采用流速16m1min-1的层流开环方式，2种方法均采用1%的SDS水溶液作为溶出介质，在相同的时间点检测卡马西平的溶出量。结果发现，桨法中4个仿制药均能满足法定标准中的溶出限度，且使用f2相似因子法进行比较时，f2值均大于50,模型依赖法比较无显著性差异，说明与原研药相似；流池法结果则显示4个厂家15min的溶出量