2023特殊部位肝内胆管癌的诊疗策略.docx

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1、2023特殊部位肝内胆管癌的诊疗策略肝内胆管癌（ICC）是指位于肝内二级及以上胆管上皮来源的恶性肿瘤，是仅次于肝细胞癌（HCO的肝脏原发恶性肿瘤1o值得注意的是，在过去40年，世界范围内ICC发病率有所增加，其中美国的ICC发病率甚至上升140%以上20ICC通常表现为肝内肿块，并且在25%30%的患者中为偶然发现,尤其是在早期阶段。在疾病进展至晚期时才会出现症状或体征，如腹痛、体质量减轻和不适；有10%15%患者是以黄疸为首发症状3o相比于肝外和肝门部胆管癌，ICC的胆道梗阻症状（黄疸、瘙痒、尿色加深和白陶土样便）出现的比率较低30有文献4报道564例可手术的胆管癌患者中，16%的ICe患者

2、出现黄疸，而肝门周围和肝外胆管癌的黄疸比例分别为89%和91%因此，ICC最常见的是偶然发现，或因其他原因进行影像检查时发现。鉴于ICC的症状非常隐匿，故确诊时往往已是晚期，失去手术时机5o虽然外科技术的不断改进使得ICC根治性切除率明显提高，但其术后长期生存率并没有得到明显改善。以往认为的特殊部位肝癌,泛指第一、第二、第三肝门区的中央型肝癌60而特殊部位的ICCz本文主要指累及肝门的肝门型ICC和尾状叶ICC0ICC术后5年生存率仅为25%-35%70以往大样本的回顾性研究中，大多数患者就诊时被认为无法切除，最常见的原因是剩余肝体积（F1R）不足、多发病灶、黄疸、病灶局部不可切除和发生淋巴结

3、或远处转移等8o尽管ICC最有效的治疗方式是根治性手术切除，但随着病变位置的变化、浸润范围和是否伴有淋巴结转移，仅一小部分患者具有RO手术机会，且手术策略和方式也呈现多样性。本文将针对近年来特殊部位ICC的外科治疗策略和临床中的经验体会进行阐述。1肝门型ICC肝门型ICC,即ICC病变侵犯肝门部胆管。借鉴Bismuth-Cor1ette分型式，可将肝门型ICC分为：（1）肿块累及右肝管,即BismuthIa型，需行右半肝切除+区域淋巴结清扫；（2）肿块累及左肝管，即BismuthIb型，需行左半肝切除+区域淋巴结清扫；（3）累及汇合部和同时累及左右肝管,即BismuthIV型，大多没有手术机会

4、,部分患者经评估后，可行左或右半肝切除+区域淋巴结清扫+肝外胆管切除+胆肠吻合9o与周围型ICC或肝门部胆管癌相比，肝门型ICC具有更高的肿瘤侵袭性（如：血管侵犯和淋巴结转移比率更高），并且切除范围更广10o手术切除一直是ICC主要的根治性治疗方法。与HCC类似，ICC的手术切除应考虑技术上和肿瘤学的可切除性。ICC的技术上可切除定义为能够实现切缘阴性（RO）的手术，同时保留足够的F1R,具有完整肝动脉和门静脉血流的流入、肝静脉血流的流出和胆汁的排泄mRO切除是ICC的一种潜在根治性治疗选择，但往往需要行半肝切除、扩大肝切除、肝段切除以及紧贴胆管分叉需切除汇合部和肝外胆管。因此，欧洲肝病学会(

5、EAS1)/国际肝癌协会(I1CA)建议对大多数肝门型ICC患者进行多学科讨论，首先评估其可切除性，如果怀疑淋巴结转移需行PET-CT或超声内镜引导下细针活检来明确糊滁；在慢性肝病基础上的ICC患者，合并门静脉高压是肝切除术的禁忌证12o此外，笔者认为，对于F1R不足、合并黄疸、淋巴结转移和血管侵犯等问题，是肝门型ICC拟行手术治疗时需要特别关注的方面。1.1. 计算F1R术前评估肝功能和F1R对最大限度降低术后肝功能不全的发生至关重要。肿瘤靠近左、右肝管的肝门型ICC,通常需要半肝切除或扩大肝切除术才能达到RO切除，因此精确计算F1R,对是否可行肝切除发挥着决定性作用13o对于肝功能正常且未

6、合并肝病基础的患者，建议F1R30%;对于合并肝硬化患者，建议F1R40%14o通过口引珠菁绿清除实验，根据ICG-R15可以准确预测肝切除术后发生肝衰竭的高风险和低风险患者15o也可以通过三维重建和可视化技术,对肝脏内部血管和胆管走行、病灶与周围脏器的毗邻关系，规划手术路径、个体化分割，并进行个体化的肝脏体积计算16o近些年，在三维可视化基础上，肝脏3D打印真实还原器官在体内的特征，不仅展现肿瘤部位、大小、形态，还可全方位观察与脉管的关系160经上述方法，预测F1R不足时，可以进行门静脉栓塞（PVE）等增加F1Ro目前，PVE是拟行半肝切除或扩大半肝切除而F1R不足时的常用手段；同时，PVE

7、可以显著降低术后肝衰竭和90天内死亡率17o因此，EAS1-I1CA建议对无黄疸或肝硬化、需行肝大部分切除但F1R不足的ICC患者进行术前PVE12o联合肝脏离断和门静脉结扎的两步肝切除术也是促进F1R增大的另一种方法，已被应用于肠癌肝转移的外科治疗，增加其可切除性。但相比PVEz其并发症发生率和远期生存获益有较大争议，尤其是对于侵袭性较高的ICC患者，往往需联合肝外胆管切除或联合部分门静脉切除18o1.2. 术前黄疸的处理相较于肝门部及肝外胆管癌，ICC患者早期出现黄疸较为少见，除非是特殊部位以及肿瘤侵袭转移引起黄疸。ICC伴梗阻性黄疸的处理原则与肝门部胆管癌类似，同时，术前胆道引流的指征、

8、方式、持续时间及减黄程度等问题目前亦存在争议19o部分梗阻性黄疸患者术前可能合并胆管炎和脓毒血症，直接行手术治疗将会增加围手术期并发症和死亡率20o而Iacono等21认为术前减黄有助于减少肝门部胆管癌患者手术后并发症的发生率。也有研究22认为术前是否进行引流，取决于F1R的多少；对于F1R5.0IUm1和肝十二指肠韧带以外区域淋巴结转移的患者。然而淋巴结切除术有助于对患者进行准确分期，为手术后治疗提供重要依据。美国癌症联合委员会（AJCC）261美国国立综合癌症网络（NCCN）271原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2023版）28及肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2023版）

9、29均建议常规行肝门部淋巴结清扫，但对扩大淋巴结清扫范围目前仍有争议。AJCC第8版26建议清扫6枚淋巴结以明确分期，与其他胆道系统肿瘤一致。一项多中心的回顾性研究30证实术前淋巴结阴性的患者,清扫6枚淋巴结其预后好于6枚淋巴结者。而淋巴结清扫范围则基于肿瘤部位，起源于肝左叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结；起源于右叶者清扫范围包括肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结28o1.4.联合血管切除ICC侵袭性强,且呈浸润性生长，因而肝门型ICC易侵犯门静脉主干及肝动脉，需借助影像学手段进行术前精细评估。肿瘤一旦侵犯血管，意味着根治性手术的难度及风险大幅度提高。以往因

10、为有可能增加术后并发症和死亡率，故不建议ICC联合血管切除。但随着术式的改进和手术技术的发展,在ICC根治性手术中也可联合血管切除。一项多中心回顾性研究31纳入1087例ICC患者，其中128例接受大血管切除（21例下腔静脉部分切除，98例门静脉切除，9例两者同时切除X尽管这些患者病情较晚，但联合大血管切除与术后任何并发症（OR=0.68,95%CI:0.321.45）和术后严重并发症（OR=0.95,95%CI:0.492.00）的发生风险无关。2尾状叶（工段）1CC肝尾状叶ICC因其解剖位置以及本身生物学特性，术中易损伤周围结构而导致大出血及术后胆漏。尾状叶ICC常侵犯周围肝段或毗邻的管道

11、，需联合肝段切除甚至半肝切除、胆肠吻合等，其处理原则与肝门型ICC类似,因此不再赘述。而对于没有侵犯围肝门部管道的尾状叶ICC,在可以保证一定切缘的情况下，可以考虑仅行全尾状叶切除+肝门部淋巴结清扫。目前开腹的尾状叶ICC切除术已经普遍开展。自2006年法国学者Du1ucq等32首次报道腹腔镜全尾叶切除术以来，随着腹腔镜和机器人手术的快速发展，其独特视角使腔镜手术在全尾状叶切除中表现出一定的优势。由于腹腔镜术中为术者提供从尾端到头端的视野，从而可更好地显露和控制肝短静脉；腔镜探查时,容易分辨腹腔种植转移,使肿瘤分期更为准确；腔镜术中亦可通过荧光染色或者术中超声等识别隐匿的肝脏和淋巴结转移330

12、然而，尽管腹腔镜尾状叶ICC切除具有其优势，但由于技术要求较高，故总体的安全性和有效性还需多中心大样本评估。近年来，随着荧光导航系统和三维可视化技术的广泛应用，对于尾状叶的巨大良性肿瘤(10cm),也可以实现腹腔镜切除34o但由于ICC本身生物学特性，无包膜且容易侵犯周围组织(肝门部胆管、下腔静脉、肝动脉、门静脉等)和需要淋巴结清扫，导致腹腔镜尾状叶ICC肿瘤切除仍受到很大限制。3术前治疗策略如前所述，对于特殊部位的ICC1初诊时不具备根治性手术切除条件时，或同时具有高危的复发因素时，往往需要通过术前治疗来降期或者降低早期复发风险、提高治愈率、增加患者的生存获益。有证据35表明，术前治疗可能适

13、用于不可切除/临界可切除ICC以及高危复发患者，并达到RO切除的标准，使患者获得手术机会而延长生存期。术前的转化治疗已成为当前肝癌治疗的热点,被广泛应用于HCC1并取得显著效果36o近年来，随着手术理念的进步、治疗手段的创新和靶向药物、免疫药物在晚期ICC治疗中广泛应用使晚期ICC的预后得到明显改善同时也为ICC的新辅助/降期治疗提供了更多有效的治疗方案。由于缺乏In期随机对照研究证明ICC的新辅助/降期治疗获益，新辅助/降期治疗对ICC预后是否有益以及手术最佳时机等证据尚不充分28o但国内外学者一直在进行不断地探索，包括化疗、放疗、局部治疗等。结合ABC-02和TOPAZ-1试验的数据推断，

14、吉西他滨+顺粕(GC)方案化疗或联合度伐利尤单抗或可用于新辅助治疗37-38o另外一项KEYNOTE-966研究39表明GC方案化疗联合帕博利珠单抗在晚期胆道系统肿瘤中表现出良好的治疗效果(中位生存时间:12.7个月vs10.9个月，P=0.020),有望用于ICC新辅助或降期治疗。在ICC新辅助/降期治疗的回顾性研究40中，与直接手术切除相比，接受新辅助/降期化疗的患者有更长的OS,而其他研究41中吉西他滨+奥沙利的方案的新辅助/降期治疗未得到相同结论。还有对新辅助治疗有效性的前瞻性研究,评估mFO1FOXIRI方案、GC方案和FGFR2抑制剂对交界性可切除或不可切除ICC的疗效10此外,建议ICC患者进行基因检测，对于IDH-1突变者、FGFR2融合或重排者、NTRK融合阳性者等，可根据治疗的情况选用艾伏尼布（Ivosidenib培米替尼（Pemigatinib1恩曲替尼（Entrectinib）或拉罗替尼（1arotrectinib）等27o对