2023运动相关肾损伤的发病机制及防治措施.docx

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1、2023运动相关肾损伤的发病机制及防治措施【摘要】剧烈运动可导致急性肾损伤，危险因素包括运动后机体脱水状态、体温升高以及大量含糖饮料摄入等，可能的机制为在各种危险因素诱导下,机体或肾脏本身发生炎性反应、代谢产物蓄积对肾脏结构和功能造成损伤等。机体反复多次暴露于上述危险因素下不仅增加急性肾损伤的发生风险,还可能导致慢性肾脏病。该文从运动相关肾损伤的定义、流行病学、临床表现、发病机制及防治措施方面进行综述，以期为制订合适的运动方案提供指导。研究表明，运动在预防疾病发生和延缓疾病进展方面均有不可忽视的作用，例如在心血管系统疾病中，运动训练发展为既定的循证治疗策略，其可通过改善心血管疾病(Cardio

2、vascu1ardisease,CVD)的常见危险因素(如高脂血症和高血压等)延缓疾病进展10相关临床研究证实，日常休闲时间进行规律体育活动有利于预防2型糖尿病和加强对患者生活方式的管理2适当的体育运动可以降低早期慢性肾脏病(chronickidneydiseasefCKD)的风险，延缓估算肾小球滤过率(estimatedg1omeru1arfi1trationrate,eGFR)的下降速度3-5o然而，运动带来的益处很多，但剧烈运动也可能对机体造成一定损伤。本文综述了运动相关肾损伤的发病机制以及相关防治措施。一、运动相关肾损伤概述由剧烈运动诱导的急性肾损伤(acutekidneyinjury

3、,AKI)被定义为过度运动或训练导致的急性肾脏病变，临床表现为血尿、蛋白尿、电解质紊乱以及横纹肌溶解导致的AKI等相关症状。大多数情况下，上述症状短时间内可缓解，不会引起严重的肾脏病变。但在一些特殊人群，如竞技运动员和高强度军事训练人群中，肾损伤的发生风险高，严重者可能导致全身多脏器衰竭。剧烈运动诱导的AKI的临床表现包括运动后数小时内出现剧烈腰痛，伴恶心、呕吐等，肾组织病理改变的典型特征主要为急性肾小管坏死。尽管目前剧烈运动诱导的AKI发病机制尚不完全清楚，但增强CT影像检查显示肾实质呈增强斑片状楔形影，提示存在缺血性肾损伤。造成上述改变的可能原因与剧烈运动时全身血液重新分布有关，肾血流量减

4、少至静息状态时的25%o当肾血流量严重减少时，氧气输送量减少和肾微血管内的高需氧量状态，可能导致AKI61研究表明，马拉松运动员在比赛过后可出现符合AKI诊断标准的短暂性的血清肌肝升高，同时与肾损伤相关的生物学标志物也同步升高，包括胱抑素C、尿肾损伤分子1、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白等7o马拉松运动员的肾脏滤过功能也会发生短暂和微小的变化，并可能引起AK17o研究发现，户外体力劳动者或运动员在炎热环境下易患一种特殊类型的CKD(CKDofunknownetio1ogy,CKDu)z其病因至今尚不明确80CKDu于2002年首次被描述，最先在中美洲年轻甘蔗工人中发现9o研究显示，温度可能

5、是CKDu进展的关键职业暴露因素，也有人将其归类为热应激肾病。本课题组曾对战创伤及特殊作业环境相关AKI的防护研究发现，在高温、高湿等极端环境下长时间作业可造成从业者的肾损伤或原有基础疾病加重10o由于战创伤及特殊作业环境相关AKI的病因复杂，炎性反应、缺氧、血流动力学和代谢异常等多种因素参与其中，其发病机制亦多样化10o剧烈运动时人体核心温度升高，大量出汗导致机体处于脱水状态,其AKI的发病机制可能与上述CKDU和特殊作业环境相关AKI的发病机制类似。因此，研究有关CKDu的发病机制可为探索运动相关肾损伤的发病机制提供参考。二、运动相关肾损伤的流行病学目前，有关运动相关肾损伤的大规模流行病学

6、调查较少，已有的研究主要针对运动员及进行军事训练的官兵们。运动医学领域相关研究较多，研究显示多项运动（足球、游泳、田径）后血尿发生率高达60%80%mHoffman和Weiss12研究了667名完成161km超长马拉松跑步者的运动后肾损伤情况，比赛结束后30min内收集运动员的血液及尿液样本，根据急性透析质量倡议工作组提出AKI的多级分类系统（RIF1E）诊断标准，36.2%（227/667）的运动员血清肌酊及肌酸激酶等指标达到AKI的诊断标准。研究还发现，1次超长马拉松比赛后有肾功能障碍（由血清肌酊评估）者，在随后的马拉松比赛中出现类似程度的肾功能障碍的概率高于其他跑步者12O李猛等13对1

7、320名海军官兵在高温、高湿条件下武装越野5km训练后的即刻尿液分析发现，血尿发生率为2.12%(28/1320),血红蛋白尿发生率为7.35%(97/1320),蛋白尿发生率为43.94%(580/1320),尿N-乙酰-B-葡萄糖甘酶异常率为56.97%(752/1320),尿视黄醛结合蛋白异常率为57.20%(755/1320尽管这种肾损伤可能是一过性的，但严重时可发展为多器官衰竭，预后极其不佳。VeenStra翱14服道横纹肌溶解引起急性肾衰竭的发生率为51%,病死率则达32%三、运动相关肾损伤的发病机制1.全身和肾脏炎性反应引发肾损伤：研究发现，体液中的一些细胞因子水平升高与马拉松跑

8、步者在高温下剧烈运动后的肾损伤相关15-16o剧烈运动后短时间内出现的全身炎性反应多为一过性，休息后可恢复。但在重复、长时间和过度运动的情况下，机体未得到足够的恢复，可能扰乱急性炎性反应的消退过程，导致其进展为慢性、病理性的全身炎性反应。具体机制包括：(1)肠道通透性改变，内毒素、细胞因子的作用：剧烈和持续的运动会导致肠道血流量减少和肠道通透性增加17-18z这一过程可因外源性热应激导致的机体核心温度升高而加剧。随着肠道通透性增加，细菌内毒素可能进入血液，触发促炎细胞因子释放，造成多器官衰竭及精神行为异常等，例如运动性中暑19-20o剧烈运动期间细菌内毒素从肠道进入血液后，细菌脂多糖与可溶性脂

9、多糖结合蛋白结合，促进其与免疫活性组织上的复合物CD14TOII样受体4/MD-21的相互作用21-220To11样受体4信号通路激活核因子KB,而后者激活炎性因子基因,如干扰素、肿瘤坏死因子怀口白细胞介素IB等221当内毒素血症持续进展，败血症可能引发全身炎性反应以及弥散性血管内凝血、坏死和多器官衰竭等23oYeh等20分析15名受试者运动前后血液成分发现，内毒素血症还受剧烈运动期间热应激的影响，而非仅受运动的影响。炎热环境中运动60min后,血浆脂多糖水平显著升高（平均增加54.0%）,但在凉爽环境中则无此改变20o另外，若机体自身存在AKI,则肾脏更容易对内毒素产生强烈的炎性反应，这是由

10、于先前的内毒素暴露加剧了随后反复暴露于内毒素的肾脏炎性反应24-25o因此，理论上内毒素可以加重其他因素所造成的肾损伤，而且肾脏对内毒素所造成的反复损伤没有适应能力。（2）细胞分解产物及细胞因子的作用：剧烈运动可能导致横纹肌溶解，其发生与肌肉损伤、机体体温突然改变等因素有关，这些因素导致骨骼肌纤维分解，有毒的细胞内容物及肌红蛋白等物质渗漏入血液中，并随血液循环到达各个器官，造成各器官和系统的损伤。研究证明早期肾脏替代治疗对改善AKI患者的预后起重要作用261本院肾脏病医学部曾研究并构建可以早期预测横纹肌溶解患者肾脏替代治疗需求及重症患者死亡风险的模型，以期为患者提供适当的早期治疗方案27-28

11、1肌酎和肌酸激酶均为肌细胞的分解代谢产物。肌肝是机体自身肌肉组织的代谢产物，也有少部分肌酢来源于食物；肌酸激酶，以骨骼肌、心肌及平滑肌细胞含量为多，是一个与细胞内能量转运、肌肉收缩、三磷酸腺昔再生有直接关系的重要激酶。Mansour等15的研究表明,马拉松运动员运动后的血清肌酊和肌酸激酶均较运动前显著升高，但两者之间并无显著相关性。过度运动引起肌肉损伤，从而造成血肌酸激酶轻微升高，这已被认为是高温下剧烈运动后发生AK1的风险因素。由此推测，虽然轻度肌肉损伤引起的血肌酸激酶升高并不能达到横纹肌溶解水平，但对处于热应激状态下的运动员及高温下工作的工人来说，也可能导致肾损伤，其机制可能是通过横纹肌溶

12、解释放的血红素激活血小板，后者与巨噬细胞上的巨噬细胞抗原1接触，诱发巨噬细胞外诱捕网释放，造成肾小管损伤，从而促进AKI发生，这一过程已在小鼠体内实验中得到验证，今后需要更深层次的研究证明其与人类AKI发生的相关性29H3）糖摄入量的作用：运动员在剧烈运动或体力劳动者高强度工作后，往往需要补充大量糖分，有很大一部分人会选择含糖饮料补充能量。研究人员在小鼠30-31和人类32的体内实验中发现，摄入含糖饮料会加剧肾损伤。通过含糖饮料补充水分可导致肾脏的炎性反应，其病理生理机制主要为激活由热脱水引起的多元醇（醛糖还原酶-山梨醇脱氢酶）途径331相反，多元醇途径产生的果糖可以被近端小管的果糖激酶代谢，

13、导致其局部三磷酸腺苜耗竭341氧化应激、趋化因子释放35和尿酸生成30o这些促炎因素进一步加剧炎性因子对肾脏的损伤。2.肾血流量降低及肾脏相关代谢改变造成肾损伤：剧烈运动可因热紧张（即人体核心体温升高）和脱水（即出汗导致的体液流失和液体摄入不足导致的低血容量-高渗透状态）而导致AKI36-370此类与热紧张相关的AKI持续短暂，临床上定义为持续时间3d381但有学者提出，多次短暂的AKI暴露会影响肾小管和肾小球功能，最终可导致肾脏疾病。脱水和体温过高都是过热暴露的后果，当血液被重新分配到工作肌肉和皮肤以加强机体散热时，肾脏血流量减少20-21o机体血流量的重新分配受到以下机制的调节：(1)剧烈

14、运动和高温环境均可激活机体的交感神经系统。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-a1dosteronesystem,RAAS)可能在增加肾小管代谢的同时降低肾小管血流量。运动后或高温下环境大量出汗造成的机体电解质和液体丢失，可激活RAAS,造成肾脏血流量减少，肾小管对水和钠的重吸收增加30-31,39-40；水和钠重吸收增加反过来可额外增加肾脏维持正常生理功能所需的能量和氧量，进一步加重肾脏负荷，最终加剧运动引起的肾缺血和随后可能出现的肾损伤。同时，运动或高温使机体大量出汗，若未及时补充水分，机体处于低水合状态，血浆渗透压升高，导致近端小管中的葡萄糖转化为山梨醇，而

15、山梨醇转化为果糖，果糖通过果糖激酶代谢，最终生成果糖-1-磷酸,这一过程可能导致肾脏三磷酸腺苗缺失和AKI发生33此外，有研究证明果糖的一系列代谢产物也会引起肾脏炎性反应，造成肾小管间质纤维化等41-42o(2)RAAS激活和/或肾小管损伤导致的钾丢失可能对肾脏血流量产生继发性影响。长期钾缺乏可能导致肾小管间质炎性反应，这种情况被称为低血钾或嗜钾性肾病431虽然这种情况在人类中未得到证实44-45,但已被证明与啮齿动物的血管收缩和血管生成受损有关46,表现为进行性毛细血管丧失、内皮细胞增殖减少和血管内皮生长因子表达下降。此外，毛细血管丧失与肾纤维化的进展密切相关46(3)热相关脱水可能导致高尿

16、酸血症。这既与尿酸生成量增加有关(剧烈运动导致的轻度、亚临床横纹肌溶解)，也可能与肾血管收缩引起的尿酸盐排泄减少有关。高尿酸血症被认为是AKI和慢性肾损伤的风险因素。本院肾脏病医学部进行的一项针对中国多家医院AK1患者的横断面研究发现，血尿酸水平与AKI患者全因死亡率相关470大量临床证据表明，血尿酸升高为患者死亡、CVD和肾脏疾病患病率增加的独立危险因素48-491高尿酸血症造成肾损害的可能机制如下：高尿酸血症可诱发血管病变，破坏肾小球入球小动脉的自动调节能力，使全身性高血压传递到肾小球毛细血管丛，导致肾小球高血压，进一步介导肾脏疾病50o热相关脱水导致高尿酸血症的同时，血尿酸升高反过来也会引起肾脏血流灌注量进一步下降，加重机体高渗性脱水，导致尿酸在人体内大量蓄积。研究表明，高水平尿酸可独立激活多元醇-果糖激酶途径，从而加剧氧化应激和炎性反应，最终导