促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识2023.docx

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1、促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识2023近日，促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）在中华血液学杂志44卷07期出版。本共识由中华医学会血液学分会血栓与止血学组召集国内相关领域专家讨论制定，旨在规范、指导促血小板生成药物在国内的临床应用。该共识共分为8个部分，分别对此类药物种类及药理学特点、临床应用、不良反应的管理、剂量调整、疗效丢失的管理、TPO-RA相互转换、妊娠及哺乳患者用药及ITP患者停药探索做了详细的阐述，对临床医师深入了解此类药物的分子特征和机制特点，正确掌握用药指征，选择合适的剂量和疗程，规避不良事件，具有非常重要临床指导价值。促血小板生成药物包括重组人

2、血小板生成素（rhTP0）和血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）,其通过特异性结合血小板生成素（TPO）受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进血小板生成。近年来，促血小板生成药物广泛用于治疗多种原因引起的血小板减少，可有效降低患者的出血风险、减少血小板输注、避免血液制品输注的不良反应。目前，全球已有5种促血小板生成药物获批进入临床应用，包括rhTP0、罗普司亭、艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕及芦曲泊帕。深入了解此类药物的分子特征和机制特点，正确掌握用药指征，选择合适的剂量和疗程，规避不良事件，对临床医师十分重要。一、药物种类及药理学特点（一）rhTP0FhTPO是利用基因重组技术由中国仓鼠

3、卵巢细胞表达、经提纯制成的全长糖基化TPO,与天然TPO同源性达99%,分子量约为90kDorhTPO与TPO受体的胞外段结合后，引起TPO受体的构象改变，主要通过激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3KAKT三条下游信号通路，刺激多能造血干细胞、巨核祖细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟，促进血小板生成。rhTPO以300Ukg皮下注射时，人体内消除半衰期为（40.29.4）h,故可每日或隔日给药1次。小鼠实验显示rhTPO主要以代谢物的形式经尿排泄，少量经粪排泄。中国食品药品监督管理局（CFDA）分别于2005年及2014年批准该药用于治疗实体瘤化疗相关血小板减少及原发免疫性血小板减少

4、症（ITP）。（二）口服小分子非肽类TPO-RA口服TPO-RA与人TPo受体的跨膜结构域相互作用，启动信号级联反应，诱导髓系祖细胞和巨核细胞的增殖和分化。TPO-RA不与内源性TPO分子竞争结合位点，与内源性TPO具有累加效应。口服TPO-RA具有种属特异性，只与人和黑猩猩的TPo受体跨膜区结合。与rhTPO及罗普司亭不同，口服TPO-RA对JAK、STAT磷酸化的激活较弱，对AKT通路没有刺激作用。目前在我国获批上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和嘎嘎衍生物阿伐曲泊帕。艾曲泊帕是全球第一个获批上市的口服TPO-RA,被美国食品和药物管理局（FDA）及欧洲药品管理局（E

5、MA）批准治疗慢性ITP,丙型病毒性肝炎合并血小板减少、初诊及难治重型再生障碍性贫血（SAA）。在我国获批的适应证为26岁慢性ITP及既往经过免疫抑制治疗（IST）缓解不充分的成人SAA患者。海曲泊帕是我国第一个自主研发的口服TPO-RA,其对艾曲泊帕的分子结构进行了修饰。于2023年6月获CFDA批准用于对糖皮质激素及免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP、对IST反应不佳的成人SAA患者。艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中均含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用时会显著降低药物暴露量。因此需空腹给药，给药前后与食物或其他药品至少间隔2h以上。因其可增加

6、体内储存铁的排出，对铁代谢正常的患者可引起铁缺乏（多见于儿童）；而对铁过载的患者具有一定的祛铁作用。有关艾曲泊帕的药代动力学研究显示，东亚裔、女性、老年（N65岁）及肝功能损害患者的药物暴露量较高，肾功能损伤患者暴露量较低。阿伐曲泊帕是新一代的口服TPO-RA,其分子结构中不含金属离子螯合基团，不受饮食限制，可与餐同服。年龄（1886岁）、体重（39135kg）、性别、种族、肝功能损害及轻中度肾功能损害均不会对药代动力学产生有临床意义的影响。目前在我国获批用于择期行诊断性操作或手术的成人慢性肝病相关血小板减少症（C1DT）患者，在欧美国家还获批用于既往治疗反应不佳的成人慢性ITP患者。体外研究

7、显示，海曲泊帕及阿伐曲泊帕促进巨核细胞增殖分化的能力均强于艾曲泊帕，人胎肝CD34+细胞移植小鼠试验证实阿伐曲泊帕升高血小板计数的幅度高于艾曲泊帕。但三者临床疗效的差异还需要头对头随机对照临床研究予以证实。（三）小分子拟肽类TPO-RA罗普司亭是利用重组DNA技术制成的Fc肽融合蛋白，含有两个相同的亚单位，每个亚单位分别由一个IgG1FC结构区和含有14个氨基酸的短肽（TPO模拟肽）构成，TPo模拟肽与TPO受体具有高亲和力并可使其激活。药物分子量59kD,半衰期120140h,可每周1次皮下注射。罗普司亭是全球首个上市的TPO拟肽类药物，已在美国、欧盟、日本等多个国家地区获准上市，用于治疗脾

8、切除及非脾切除的成人ITP.急性放射综合征、1ST疗效不佳的SAAoCFDA于2023年批准罗普司亭及国内首仿药品用于治疗成人慢性ITPo二、临床应用（一）ITP促血小板生成药物治疗ITP2周起效，有效率达60%以上且疗效不受是否切脾影响。全球多中心随机对照临床研究显示，艾曲泊帕、罗普司亭可有效提高血小板计数、改善ITP患者的生活质量。此类药物停用后多不能维持疗效，需进行个体化维持治疗。1 .rhTPO：300U/kg每日1次，皮下注射，有效者行个体化维持。治疗14d仍未起效的患者，应停药。rhTPO可单药或联合静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、静脉甲泼尼龙用于重症ITP患者的紧急治疗。2 .艾

9、曲泊帕：2550mg每日1次，空腹顿服。12周无效者加量至50mg每日1次。最大剂量75Ing每日1次。如出血症状较重，可以50mg/d起始，进行个体化药物调整，维持P1T2501091o最大剂量应用24周无效者停药。3 .海曲泊帕：2 .55mg每日1次，空腹顿服。最大剂量7.5mg每日1次。应用24周无效者停药。4 .阿伐曲泊帕：目前正在我国开展治疗慢性ITP的多中心I期随机对照临床研究。起始剂量20mg每日1次，与餐同服，2周无效者加量至40mgd,服用24周无效停药。5 .罗普司亭：起始剂量为1Ug/kg每周1次皮下注射，每周增加1gkg（最大剂量10gkg）,直到P1Te50X109

10、/1。出血风险较高者，可从3gkg起始，逐渐增加至5、7、10g/kgo（二）再生障碍性贫血（AA）TPO-RA通过与造血干/祖细胞表面的TPo受体结合，促进造血干细胞增殖分化及多能造血祖细胞扩增，同时兼有免疫调节、诱导免疫耐受的作用。另外，艾曲泊帕、海曲泊帕还具有铁螯合作用，可减少铁过载，有助于改善器官及骨髓功能。再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2023年版）推荐无H1A相合同胞供者和年龄40岁患者的首选治疗为TPO-RA联合ISTo1 .艾曲泊帕：起始剂量为75mgd,根据疗效情况可每2周增加25mgd,最大剂量为15OnIg/d。艾曲泊帕单药治疗IST无效的SAA,血液学缓解率为40%

11、,获得缓解的中位时间为10周。血小板恢复正常后缓慢减量，切忌骤然停药。2 .海曲泊帕：起始剂量7.5mgd,每2周增加2.5mgd,最大剂量15mgdo单药治疗18周，血液学缓解率为43.6%,12个月无复发生存率为79.5%o3 .rhTPO联合1ST：治疗SAA时，15000U每周3次，皮下注射。治疗3、6、9个月的血液学缓解率分别为42.5%、62.5%,67.5%,同时伴有骨髓巨核细胞数量升高。4 .罗普司亭：起始剂量每周10gkg,有效率为30%,用药9周可获得血小板反应。5 .阿伐曲泊帕：国内学者尝试阿伐曲泊帕联合1ST治疗伴有肝功能损害的6例SAA患者，全部获得血液学反应伴肝功能

12、好转。（三）C1DT艾曲泊帕获FDA批准治疗丙型病毒性肝炎所致血小板减少。起始剂量为25mgd,每两周增加25mgd,最大剂量100mgd,在抗病毒治疗（长效干扰素联合利巴韦林）前应用，可显著提高丙型肝炎后肝硬化患者的起始血小板计数,有助于患者完成抗病毒治疗，提高病毒持久应答率。但需警惕艾曲泊帕联合干扰素和利巴韦林可能增加丙型肝炎患者肝功能失代偿的风险。全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、In期临床研究（ADAPT-1、ADAPT-2）结果表明，阿伐曲泊帕显著降低成年C1DT患者围手术期血小板输注或因出血进行抢救的比例。建议操作或手术前1013d开始口服。P1T340X1091的患者，60mg

13、每日1次，连服5d；P1T40109150109/1的患者，40mg每日1次，连服5do阿伐曲泊帕可能导致门静脉血栓形成，虽然风险低于其他TPO-RA,仍不建议慢性肝病患者长期口服阿伐曲泊帕维持血小板计数。（四）肿瘤化疗相关性血小板减少症（C1T）目前，只有rhTPO在我国获批C1T适应证。因缺乏足够的循证医学证据，TPO-RA在任何国家或地区均未获批CIT适应证。1 .rhTPO：恶性肿瘤患者化疗后血小板计数降至75X1091时开始应用rhTPO300U/kg每日1次皮下注射，当P1T100109/1或较用药前升高501091时及时停药。如上一个化疗周期发生过2级以上血小板减少或出血风险较大

14、，建议此次化疗结束后624h应用rhTPO二级预防。2 .罗普司亭：期随机对照临床研究显示，罗普司亭可使93%的患者P1T在3周内升至2100X109/1。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐罗普司亭用于治疗CrT,起始剂量24g/kg每周1次皮下注射，每周增加2gkg,最大剂量10gkg,直到P1T升至（IO（TI50）1091o但需警惕罗普司亭可增加实体瘤患者发生静脉血栓的风险。3 .阿伐曲泊帕：一项全球多中心、随机、安慰剂对照的In期临床研究评估了阿伐曲泊帕治疗Crr的疗效与安全性。阿伐曲泊帕组与安慰剂组的主要研究终点达成和不良事件发生差异均无统计学意义。我国开展的一项多中心、开放标

15、签、单臂临床试验中，阿伐曲泊帕治疗（60mgd,持续510d）4周时累积有效率为70.3%,56.8%的患者P1T升至21OOX1O9/1,恢复时间为(10.26.4)do(五)骨髓增生异常综合征(MDS)目前尚无一种TPO-RA获批MDS适应证。NCCN指南推荐艾曲泊帕、罗普司亭用于治疗伴有重度血小板减少的较低危(IPSS低危、中危-I)MDS。研究显示，艾曲泊帕(50150mg/d)及罗普司亭(250Ug起始，每周或每两周1次，最大剂量10001500g)可提升较低危MDS患者的血小板计数、降低出血风险、减少血小板输注。(六)造血干细胞移植后血小板重建不良造血干细胞移植后出血并发症管理中国

16、专家共识(2023年版)推荐rhTPO及TPO-RA治疗造血干细胞移植后血小板重建不良。1 .rhTPO：300U/kg每日1次皮下注射。多项研究证实，rhTPO有利于移植后血小板植入，可显著减少血小板输注、改善患者预后。2 .艾曲泊帕：50mg/d空腹顿服，治疗无效者加量至75mg/d,最大剂量为75150mg/do连续应用2个月，无效者逐渐减停。国内一项期随机对照临床研究显示，与传统治疗相比，艾曲泊帕可显著提高造血干细胞移植后P1T升至250X109/1的患者比例、减少血小板输注，但总生存(OS)率、无进展生存(PFS)率、复发率及无复发生存率没有显著改善。3 .阿伐曲泊帕：起始剂量20mg/d,治疗1