最新：与脑肿瘤相关癫痫的管理（2023年）.docx

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1、最新：与脑肿瘤相关癫痫的管理(2023年)与肿瘤相关性癫痫(TRE)是脑肿瘤的常见和主要后果。在整个疾病过程中都需要对TRE进行管理，对诊断和治疗的深入了解是提高生活质量的关键。从肿瘤学和癫痫学的角度来看，大体全切除是有利的。肿瘤生长和癫痫存在共同的机制，新出现的数据将提供更好的靶向治疗选择。抗癫痫药物(antiseizuremedications,ASM)的初始治疗结合手术和/或放化疗是典型的。考虑到肿瘤本身的影响，ASM的首选对于优化癫痫控制和耐受性至关重要。这些药物具有潜在的药物相互作用，因此需要了解作用机制和相互作用。有必要对不良影响进行审查，以指导ASM的调整和决策。这篇综述强调了用

2、ASM、手术、化疗和放疗诊断和治疗TRE的基本方面，同时指出了不确定的领域。未来的研究应考虑使用一种标准化的癫痫发作跟踪方法，并将癫痫发作结局作为肿瘤治疗试验的主要终点。要点癫痫是脑肿瘤的常见表现，也是患者发病的原因。考虑ASM概况(profi1e)是必要的，以平衡癫痫发作控制和不良反应。癫痫控制可能受到肿瘤进展和肿瘤靶向治疗的影响。与肿瘤相关性癫痫(TRE)是原发性或转移性脑肿瘤的众所周知的后果。癫痫发作通常是脑肿瘤的主要症状。癫痫控制通常与肿瘤生长一致，相反，通过针对肿瘤治疗可以改善(图1)。抗癫痫药物(ASM)是TRE的一线治疗方法，通常随后进行肿瘤切除。根据肿瘤类型和分级，患者可以接受

3、化疗、放疗，以及最近的免疫治疗和靶向治疗。几乎所有出现癫痫发作或在疾病后期出现癫痫发作的患者都需要ASM作为治疗的一部分。在过去的30年里，ASM的可用性随着20多个额外代理(additiona1agents)的开发而增加。其中一些药物已在TRE中进行了研究，许多药物在病例系列或系统评价中显示出益处。脑肿瘤患者经常经历认知障碍，疲劳，以及肿瘤定向治疗(tumor-directed)的一系列副作用。ASM的加入通常会加重这些副作用或引入新的不良反应。因此，除了其他针对肿瘤的治疗外，熟练的ASM管理对治疗医生来说是必不可少的。在这篇综述中，我们将使用术语与肿瘤相关性癫痫(tumor-re1ated

4、epi1epsy)作为这类癫痫的定义名称。此外，我们将继续使用国际抗癫痫联盟(I1AE)采用的抗癫痫药物。Figure1.Representativeexamp1eofincreasingseizurefrequencya1igningwithtumorprogressioninapatientJ,.d痂刃rog1iomadespiteASMchanges.CBM,cenobamat;1CM1Iacosamide;1EV,1evetiracetam;0C,Oxcarbazepine.图1o尽管改变ASM,复发性少突胶质细胞瘤患者癫痫发作频率增加与肿瘤进展相符的代表性例子。CBM,苯把那酯(Ce

5、nobamate);1CM,拉科酰胺(IaCOSamide);1EV,左乙拉西坦(IeVetiraCetam);OXG奥卡西平(OXCarbaZePine.)。与肿瘤相关性癫痫的流行病学和发病率TRE的发病率因肿瘤类型而异，组织学上低级别胶质瘤的发病率高于高级别胶质瘤。使用WH02016年分类看待TRE发病率，突出了需要考虑的几个特征，包括组织学和分子谱：1 .肿瘤分级越低，TRE的发生率越高。2 .相比含有少突胶质成分的肿瘤，星形细胞胶质瘤较少引起癫痫。3 .突变型IDH星形细胞胶质瘤(包括4级肿瘤)更容易诱发TREo应用WHO2023年对TRE发病率的分类可能会产生类似的结果，但需要进行正

6、式研究。脑肿瘤和脊髓肿瘤是继发于白血病的儿童中第二常见的癌症类型。脑肿瘤的年总发病率为7.08/10万人，并按年龄分层。美国中央脑肿瘤登记处(TheCentra1BrainTumorRegistryoftheUnitedStates,CBTRUS)的最新数据显示z2015年至2019年期间，所有恶性和非恶性肿瘤的平均年-年龄调整发病率(averageannua1age-adjustedincidencerate,AAA1R)为24.71/10万，恶性肿瘤的AAAIR为7.02/10万,非恶性肿瘤的AAAIR为17.69/10万。在原发性脑肿瘤患者中，癫痫发作在低级别肿瘤中比在高级别肿瘤中更常见

7、。在1028例原发性脑肿瘤患者中，低级别胶质瘤、间变性胶质瘤和胶质母细胞瘤患者的癫痫率分别为85%、69%和49%o高达80%的高级别胶质瘤患者在病程的某一时刻至少发生一次癫痫发作。节细胞胶质瘤和胚胎发育异常的神经上皮肿瘤(gang1iog1iomaanddysembryop1asticneuroepithe1ia1tumors)等胶质神经元肿瘤G1ioneurona1tumors)也有很高的癫痫发生率，80%。癫痫是13-24%儿童脑肿瘤的主要表现。在一项对367例脑肿瘤患儿的研究中，癫痫发作发生在57例(16%)患儿中，48例(13%)患儿为首发症状，24例(7%)患儿为唯一临床表现。在另

8、一个系列中,56/184(30%)患儿有癫痫发作，其中50/56(89%)病变位于幕上，6/56(10%)病变位于幕下;32%位于颍叶，21%位于额叶，16%位于顶叶，2%位于枕叶。低级别星形细胞瘤是最常见的病理(27%),其次是高级别胶质瘤(14%)和神经节细胞胶质瘤(gang1iog1ioma)(14%)0与肿瘤相关性癫痫的诊断根据I1AEz与肿瘤相关性癫痫是具有与治疗和预后影响相关性的病因特异性癫痫综合征(tumor-re1atedepi1epsiesareetio1ogy-specificepi1epsysyndromeswithassociatedtreatmentandprogno

9、sticimp1ications)oTRE是局灶性癫痫，其发作类型包括局灶性意识(运动和非运动)、局灶性意识受损以及局灶性到双侧强直阵挛性发作。非诱发性首次发作且神经影像学异常(如脑肿瘤)的成人在随后的2年内复发的风险最大，且符合癫痫的诊断标准术后早期急性症状性发作发生癫痫的风险较小。长期与癫痫相关肿瘤(1ong-termepi1epsy-associatedtumors,1EAT)伴随耐药癫痫,通常发生于颖叶，而颍叶的局灶性神经功能障碍并不常见。TRE患者可能出现发作性或阵发性意识受损的其他原因，如颅内压升高，或罕见的心因性非癫痫性发作，可与癫痫相混淆。TRE是一种由脑电图(EEG)支持的临

10、床诊断。虽然常规脑电图信号的许多特征是非特异性的，但连续的局灶性波减慢与涉及白质束的潜在结构性病变密切相关。尖峰和尖波暗示一种皮层现象，并支持与肿瘤同侧局灶性发作相关的致痫性。皮层下或后颅窝肿瘤可以有正常的脑电图。在“4例脑肿瘤患儿术前脑电图诊断价值的研究中,脑电图正常54例(47%),异常62例(53%)。15例幕下病变患儿脑电图异常，提示术前脑电图在小儿脑肿瘤诊断中的局限性。动态(Ambu1atory)脑电图(AEEG)是一项持续1-3天的门诊检查。在TRE患者中,带视频的AEEG通常是评估鉴别诊断、癫痫类型分类、癫痫发作频率量化和ASM决策的有效方法。然而,无论是否停止ASM,脑电图记录

11、的金标准是偏侧周期性放电，长期视频脑电图监测(Iatera1izedperiodicdischarges,1ong-termvideo-EEGmonitoringz1TVEM)o脑肿瘤患者的周期性模式，如偏侧周期性放电(1PD)或有位于连续时间上脑电图的间歇-发作(Iiea1onganintericta1-icta1EEGcontinuum)的电图性癫痫发作(e1ectrographicseizures)(10s)o1PD与癫痫发作和癫痫持续状态密切相关，应孤立持续脑电图监测。非惊厥性癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)是癌症患者常见的发病原因。临床症状可能是微妙的(例如，局灶性意识发作

12、表现为失语)或不存在脑电图NCSEo当脑肿瘤患者的基线精神状态发生改变时，这一点尤为重要。神经影像学是识别脑肿瘤和确定癫痫病变的关键。然而，频繁的癫痫发作会导致神经成像的改变，如大脑MRI的皮质增强，成功的治疗癫痫发作可以解决这些变化。局灶性癫痫发作或局灶性癫痫持续状态的患者可能出现可逆性的CT或MRI信号改变，可能类似肿瘤;这些问题在成人和儿童癫痫发作控制后的随访成像中得到解决。功能神经成像包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和功能磁共振成像(fMRI)。FDG(18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖)PET用于评估神经肿瘤和癫痫患者各种示踪剂可用于评估这两

13、种疾病，但氨基酸示踪剂在确定非肿瘤性癫痫患者的癫痫发生区域时最有用。一份关于2-4级胶质瘤患者的报告显示，在肿瘤周围皮层引起的频繁癫痫发作和癫痫持续状态期间，0-(2-18F-氟乙基)-I-酪氨酸PET摄取增加。癫痫发作和癫痫持续状态增加大脑氨基酸转运，并严格遵循18F-氟乙基-I-酪氨酸PET的循环摄取模式。神经肿瘤反应评估工作组、欧洲神经肿瘤协会和欧洲核医学协会最近发布的联合指南为氨基酸PET在胶质瘤诊断中的使用、效用和局限性提供了基于证据的建议。癫痫发生和肿瘤生长的共同机制弥漫性胶质瘤的TRE机制是已知的，尽管不同肿瘤病理中癫痫发病率的变异性表明多种机制在起作用。电生理癫痫样或高兴奋性神

14、经元活动被用作癫痫发生的生物标志物，可在脑肿瘤界面和浸润边缘的离散位点检测到。谷氨酸参与促进胶质瘤生长和癫痫发生(图2)o瘤周细胞外谷氨酸增加可能是由于胱氨酸-谷氨酸转运蛋白(XCT)的过度表达导致胶质瘤细胞释放谷氨酸增加，而这是氧化还原稳态的关键成分，兴奋性氨基酸转运蛋白的再摄取受损。过量的谷氨酸通过NMDA受体和Ca(2+)-渗透性AMPA受体激活促进胶质瘤细胞侵袭和兴奋毒性。病理生理谷氨酸能信号有助于胶质瘤微环境中的促兴奋状态，KCC2的下调和NKCC1的上调导致氯离子稳态改变，抑制受损,以及GABA能信号的矛盾的去极化效应。微电极记录、体内光遗传学模型和肿瘤测序技术的最新进展表明，胶质

15、瘤细胞与邻近神经元的高兴奋性之间存在复杂的双向关系。肿瘤周围的神经元可以直接与胶质瘤细胞形成突触，胶质细胞的突触发生是由神经元蛋白神经胶质素-3(N1GN-3)的活性依赖性释放驱动的。由此产生的神经元-胶质瘤突触具有神经传递能力，兴奋性谷氨酸能信号AMPA受体能够促进肿瘤细胞的增殖和侵袭(图2)o神经元和胶质细胞之间的电化学通信可能是一种前驱机制的基础，其中胶质瘤细胞产生的谷氨酸可导致神经元亢奋和癫痫发作。而肿瘤周围神经元的高兴奋性本身可能促进肿瘤生长和谷氨酸的进一步释放.肿瘤分子谱也可能对肿瘤微环境、神经元高兴奋性和肿瘤进展有显著影响。影响很大程度上取决于胶质瘤的遗传改变，其中研究得最好的是

16、异柠檬酸脱氢酶1(IDHI)基因突变。IDH1在低级别胶质瘤中经常发生突变，与肿瘤预后改善有关，也是癫痫发作风险增加的独立危险因素。IDH1突变导致异柠檬酸盐转化为D-2-氢-戊二酸盐(D-2HG),而不是甲酮戊二酸盐。D-2HG可能通过在NMDA受体上作为谷氨酸受体激动齐!J(由于其结构与谷氨酸相似)或通过上调mTOR信号通路(与结节性硬化症有关)导致高兴奋性和癫痫发作。其他遗传变异，其中许多集中在PI3K-mTOR通路上，影响肿瘤微环境并促进癫痫发生。在胶质母细胞瘤模型中，编码PI3K催化亚基的PIK3CA特异性功能获得错义变体通过不同的细胞自主和细胞非自主机制诱导致痫性，并与弥漫性胶质瘤患者癫痫控制不良相关。在神经胶质细胞肿瘤中观察到的BRAFV600E突变与由离子转运和突触活动调节改变介导的癫痫样活动的发展有关，并可预测术后癫痫发作。关于脑膜瘤、转移性病变和其他非神经性脑肿瘤的癫痫发生机制的资料有限。肿瘤