2023年2型糖尿病与缺血性中风亚型的相关性.docx

《2023年2型糖尿病与缺血性中风亚型的相关性.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023年2型糖尿病与缺血性中风亚型的相关性.docx（6页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023年2型糖尿病与缺血性中风亚型的相关性中风是全世界致残和死亡的主要原因之一1o中风的负担预计在未来几十年将大幅增加。因此，有必要制定有效的中风预防策略，这就需要更好地了解潜在的风险因素。大约80%的中风是缺血性的，但这个术语描述了一种由多种不同病理引起的综合征，可能有不同的治疗方法2。缺血性卒中的主要病因是大动脉动脉粥样硬化（大动脉卒中）、小血管动脉粥样硬化（小血管卒中）和心脏栓塞（心脏栓塞性卒中）。全基因组关联研究（GWAS）的最新数据表明,这些亚型具有独特的危险因素特征，并且具有不同的病理生理基础3。2型糖尿病（T2D）与缺血性卒中风险增加有关4,但其对不同缺血性卒中亚型的相对作用尚

2、不清楚。此外，与T2D高度相关的几个风险因素,包括高血糖、胰岛素抵抗和体重指数:BMI）在观察性研究中与中风风险相关5-6。然而，这些代谢因素与中风风险之间的因果关系尚不确定，因为这些因素之间的相关性很高，而且不健康的饮食或其他行为或环境风险因素可能会混淆这些关联。空腹血糖和胰岛素水平升高以及BMI是否与不同的缺血性中风亚型有不同的相关性尚不清楚。孟德尔随机化（MR）技术越来越多地被用于检查可改变的风险因素与各种疾病之间的因果关系，特别是当混淆令人担忧时。它使用遗传变异（单核苜酸多态性SNPs）作为工具变量来估计风险因素对疾病风险的影响。由于基因型在减数分裂过程中是随机分配的，群体基因型分布应

3、该与任何混杂因素无关7。在这方面，MR可以被认为是一项自然的随机对照试验。一项研究采用MR确定T2D、葡萄糖、胰岛素和BMI是否与所有缺血性卒中及其3种主要亚型（大动脉、小血管和心栓塞性卒中）有因果关系。该研究采用逆方差加权（传统）和加权中值方法计算每种可能的危险因素与缺血性卒中亚型之间相关性的MR估计值,并使用MREgger回归来探索多效性。用作工具变量的SNPs数量为T2D49个，空腹血糖36个，空腹胰岛素18个，BMI77个。SNP卒中关联的全基因组关联研究数据来源于代谢和卒中遗传学网络（518476例缺血性卒中病例和3796例对照入常规磁共振分析显示遗传预测的T2D与大动脉卒中（OR=

4、1.28）和小血管卒中（0R=1.21）之间存在关联，但与心栓塞性卒中无关（OR=1.06）血管卒中在使用加权中位数方法的敏感性分析中是一致的，并且没有多效性的证据。基因预测的空腹血糖、空腹胰岛素水平和BMI与任何缺血性中风亚型均无统计学显著相关性7。这项磁共振研究显示，T2D的遗传易感性与大动脉卒中之间有着密切的联系，但与小血管或心脏栓塞性卒中无关。它没有为空腹血糖、空腹胰岛素和BMI在任何缺血性中风亚型中的因果作用提供明确的证据。关于T2D与缺血性中风病因亚型之间关系的研究很少，但有几项先前的观察性研究已经调查了T2D与所有缺血性中风或全脑卒中（缺血性和出血性中风合并）风险之间的关系。例如

5、，在190万人的前瞻性队列中，T2D与所有缺血性中风风险增加72%有关4。此外,在一项对64项观察性前瞻性研究的荟萃分析中，代表775385例个体和12539例中风病例，糖尿病患者与非糖尿病患者发生总中风的总体相对风险在女性为2.28,在男性为1.838oT2D与疾病早期的胰岛素抵抗和胰岛素水平升高有关。最终，胰腺不再能够通过分泌足够的胰岛素来补偿胰岛素抵抗，从而将血糖水平保持在正常范围内,从而导致高血糖。一项对14项前瞻性研究的荟萃分析报告称，空腹血糖水平高与低相比，总中风风险增加44%,具有统计学意义。胰岛素抵抗与76%的中风风险增加有关（基于4项研究），高空腹胰岛素与低空腹胰岛素与90%

6、的风险增加无关（基于2项研究）6。当2项随机对照试验未能显示与标准治疗相比，强化血糖控制能减少包括中风在内的主要血管事件9-10,甚至增加死亡率时10,强化降糖治疗对T2D患者心血管疾病预防的价值受到质疑。目前的MR研究没有发现明确的支持空腹血糖在任何缺血性中风亚型中的因果作用。在传统的MR分析中，基因预测的空腹血糖与大动脉卒中具有统计学意义,但这种相关性在MREgger回归分析中没有保留。一项随机对照试验研究了吐格列酮改善胰岛素敏感性对胰岛素抵抗但无T2D患者心血管事件的影响，该试验显示，在4.8年的中位随访中，与安慰剂相比，口比格列酮组中风和心肌梗死的复合主要转归风险降低了24%11。在这

7、项MR分析中,基因预测的较高空腹胰岛素与大动脉卒中的发病率无关。基因预测的空腹血糖和胰岛素与大动脉卒中之间缺乏明确的关联，这表明其他途径可能解释与T2D的关联。观察性研究报告称，T2D与动脉硬化增加有关12-13,这是中风的一个危险因素14。此外，在最近的一项MR研究中发现了T2D与动脉硬化之间的因果关系口5o动脉硬化可能导致颈动脉粥样硬化斑块的形成16并增加大动脉中风的风险17。该研究未发现遗传预测的BMI与缺血性中风或其亚型之间存在统计学意义的相关性。最近在欧洲、美国和澳大利亚进行的6项队列研究的荟萃分析结果显示，BMI每增加5kgm2,缺血性中风风险就会增加22%洪14443例缺血性中风

8、病例5。由于MR研究在检测风险如此小的增加方面的统计能力有限，不能排除BM1与缺血性中风之间存在因果关系的可能性。先前的一项MR研究包括23782例参与者和3813例中风病例，观察到包含14个BMI相关SNPS的遗传工具与所有中风风险之间没有关联OR=1.03,BMI每增加1kgm2)18。然而,另一项包括20055例参与者和1500例缺血性卒中病例的MR研究发现，通过包括32个BMI相关SNPs的遗传工具评估,遗传预测的较高BM1与缺血性卒中风险增加之间存在统计学上显著的相关性(BM1增加4.5kgm2,HR=1.83)19o这项研究的主要优势包括大量的缺血性脑卒中病例和缺血性脑卒中病因亚型

9、的数据。此外，由于基因变异与可能影响观察性研究结果的自选饮食和生活方式因素无关，因此MR设计防止了反向因果偏差,并减少了潜在的混淆。MR方法也有局限性。首先，多效性(即与结果的遗传关联是通过不同的因果途径，而不是通过感兴趣的风险因素)可能会影响我们的结果。然而,作者对T2D和大动脉卒中的主要发现在使用加权中位数和MREgger方法的敏感性分析中是一致的，并且在排除与脂质相关的多效性SNPs后仍然存在。在独立于直接效应假设的工具强度下，MR-Egger回归提供了方向多效性的有效检验和因果零假设的有效检验，即遗传变异对结果的直接多效性效应独立于与暴露的遗传关联而分布20。其次，无法评估渠道化（即补

10、偿机制）21是否影响了研究的结果。血管化倾向于减弱估计，因此不能解释T2D与大动脉卒中之间的关联，但可能导致其他风险因素与缺血性卒中缺乏关联。第三，不能完全排除人口分层是本研究中的一个偏见来源。尽管如此，将数据限制在主要是欧洲血统的个人身上,减少了由于人口分层而产生的潜在偏见。第四，对于二元曝光（如T2D）,MR假设比连续曝光更严格。对于二元曝光的MR分析，单调性假设必须成立22。在MR的背景下,单调性假设意味着遗传工具对暴露的任何影响对所有人来说都是相同的。不能排除对T2D的结果可能由于单调性违反而有偏差的可能性。另一个限制是，与所研究的风险因素相关的基因变异只能解释风险因素变异的一小部分。

11、例如，与BMI相关的SNPs占BMI变化的3%23o这种低变异性，加上缺血性中风亚型分析的样本量相对较小，导致精度较低。因此，不能排除空腹血糖、空腹胰岛素和BMI与缺血性中风亚型缺乏显著相关性是由于统计能力不足。另一个局限性是，在没有糖尿病的个体中估计了对空腹血糖和胰岛素的遗传影响，而分析包括糖尿病患者和非糖尿病患者。最后，无法检验连续风险因素的潜在非线性关系。结论这项MR研究表明，T2D可能是大动脉卒中的一个因果风险因素，但没有证实观察性研究的结果，即较高的空腹血糖、空腹胰岛素和BM1与缺血性卒中风险增加有关。需要进一步进行更大样本量的MR研究，以确定葡萄糖、胰岛素和BMI是否与任何缺血性中风亚型有因果关系。参考文献:略