2023胎儿胆囊发育异常的研究进展.docx

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1、2023胎儿胆囊发育异常的研究进展摘要胆囊发育异常虽少见,但可合并染色体异常和/或并发胆道闭锁和囊性纤维化等严重并发症。常规中孕期胎儿超声筛查时，胆囊发育异常未被充分重视，但产前发现对生后及时诊治具有重要意义。现综述胎儿胆囊发育异常的研究进展，包括胆囊重复、胆囊内回声物质和胆石症、异位胆囊、胆囊增大、囊性纤维化的临床特征及围产儿预后，总结胆囊未显示的类型、发病率、临床特征、产前诊断和围产儿预后，以期提高对胆囊发育异常产前筛查的重视。【关键词】胆囊疾病；胎儿疾病；产前诊断胆囊发育异常发病率为0/2%0.15%,包括胆囊发育不全、左侧胆囊、分割胆囊、重复胆囊、错位胆囊、胆囊结石以及胆囊缺如等1-2

2、,少数病例可合并染色体异常和/或其他严重疾病，如胆道闭锁和囊性纤维化等。2023年国际妇产科超声学会实践指南关于常规中孕期胎儿超声扫描的表现更新版中胆囊筛查仍属于可选择评估项目3,胆囊发育异常未被充分重视，但产前发现胆囊异常及是否合并其他畸形，对产前管理及患儿生后诊治具有重要意义，因此需关注胆囊发育异常。一、胚胎期和胎儿期胆囊发育胎儿胆囊发育始于胚胎45周，由胆囊原基发育而成4,在孕7周左右形成。孕1011周胎儿胆囊在结构上有可能呈实心状态，功能上与其相连的肝管似乎已经发挥作用，孕14周左右胆汁在胆囊中储存及浓缩时可通过超声筛查观察到胆囊112002年一项研究发现，孕1416周时1.5%(12

3、/780)的胎儿胆囊在超声检查中未显示，孕1820周时仅有0.1%(1/780)的胎儿胆囊未显示50因为胎儿胆囊在孕1017周时通常位于肝内位置，完全或部分被肝实质覆盖，随着妊娠进展，胆囊逐渐向前下方下降6;孕18周时胆囊基本暴露在肝外，孕21周时则处于肝下位置70二、胎儿胆囊正常结构孕20周以后,胎儿胆囊在超声筛查时表现为无回声、长圆形的泪滴状结构，有薄回声壁，位于肝右叶下表面8o胆囊大小在整个胎儿期呈曲线增长，孕1530周胎儿胆囊长度、前后径、横径与孕周呈线性关系，孕30周以后处于平台期，大小基本维持不变(除外生理性收缩变化)9三、胎儿胆囊发育异常()胆囊重复胆囊重复是一种罕见的存在副胆囊

4、的先天性异常，发病率为1/4000,可能因结石或感染引起症状而在影像学检查或外科手术治疗时发现10,可通过造影或超声诊断胆囊重复。产前超声发现胎儿右上腹同一平面存在2个含有液体的囊性结构提示胆囊重复m主要鉴别诊断包括胆总管囊肿、十二指肠内囊肿、胆囊皱裳、胆囊隔膜、胆囊憩室、肝或肠系膜囊肿以及持续性右脐静脉等1112023年一项多中心研究中0.03%（9/31539）的胎儿确诊胆囊重复，结合文献检索（2019年12月前）至IJ的7例胆囊重复病例，发现4/16的病例伴有相关的轻微或严重畸形41胆囊重复发病机制不明确，与异常核型无关，如果没有其他相关异常，新生儿结局良好4,不需要任何特殊的产科干预。

5、（二）胆囊内回声物质和胆石症胆道内胆汁的产生、组成和运输在孕28周前几乎不形成回声凝结，妊娠晚期有可能发生凝结，尤其是孕3338周时,胎儿染色体异常、心脏畸形、腹裂及前列腺素等可能促进胆汁中回声物的形成12-13o胎儿胆石症极为罕见，发病率仅为0.07%1.15%130超声筛查可在胎儿腹部横切面发现胆囊腔内回声物质，呈单发、多发或弥漫性13o胎儿胆石症发病的易感因素包括胆道结构异常、遗传性溶血状态、母胎血型不合、胎盘血肿和一些药物影响，如麻醉剂等。这些因素有可能会导致红细胞破坏增加，促进胆汁淤积。胆盐肝外循环受阻也可能是胆石症的发病原因之一14o一般来说，胎儿胆石症出现在孕晚期，没有明显的性别

6、差异，预后非常好。一项研究随访了22例有胎儿期胆囊回声物质声像的患者，其中17例生后超声随访胆囊,9例胆囊回声灶自发消失（平均为生后23个月,最长4岁），2个月到4岁时22例（其中有3例胆囊存在持续回声灶）均未出现溶血性贫血或与胆道疾病相关的临床问题150（三）异位胆囊1 .持续性右脐静脉时，胆囊在腹部横断面上位于脐静脉的左侧，而不是右侧。持续性右脐静脉的发生率为1/52616z可以在孕早期发现。2 .漂浮的胆囊：是一种解剖变异，与胆囊胚胎迁移障碍有关，胆囊没有附着在肝脏下侧。漂浮的胆囊游离度高，活动性增加，且位置较低，容易发生胆囊扭转导致胆囊坏死10（四）胆囊增大胆囊增大指胆囊面积较胎龄预期

7、面积大2个标准差,最常见于孕2024周170一项研究分析了8例产前诊断胆囊增大的胎儿，认为孤立的胎儿胆囊增大可能是正常变异，但应进行详细的结构筛查，如发现其他结构异常或超声软指标，应考虑进行产前诊断18o1998年一项研究纳入43例胎儿胆囊增大的病例，并随访到39例，其中38例（2例合并羊水过多、1例合并绒毛膜下血肿）新生儿结局正常，均未发现解剖缺陷、非整倍体或胆道发育异常的证据，1例新生儿生后有单纯性室间隔缺损（自发闭合）170因此，孤立性胎儿胆囊增大似乎与染色体非整倍体或特定解剖畸形的风险无关。（五）胆囊未显示产前超声胎儿胆囊未显示在临床中并不常见，仅占妊娠的0.1%0.15%19-21,

8、分为孤立性和非孤立性。孤立性胎儿胆囊未显示在孕中期的发病率为1/（330875）,病因多样，包括胆囊发育不全、染色体异常、囊性纤维化、肠梗阻、肝外胆道闭锁和其他严重异常口，20,22-23o当合并其他畸形时心血管（58%胃肠道（25%）和泌尿生殖系统畸形（25%）最常见可能存在染色体异常的风险,因此需要进行染色体分析2411.孤立性胆囊未显示：一般为一过性或与胆囊发育不全有关，预后良好。胆囊发育不全的发生率为1/6000,可能是具有遗传因素的先天发育缺陷2012019年一项回顾性队列研究分析了2013年至2016年以色列卫生部数据库中6046例行染色体微阵列分析（chromosoma1micr

9、oarrayana1ysis,CMA粕病例结果发现孤立性胆囊未显示病例中2.22%1/45）检出具有临床意义的CMA阳性发现，与对照人群（77/5541,1.39%）相比并未增加。孤立性胆囊未显示可能并不会增加染色体异常的风险，不需要进一步的染色体分析25o2023年中国香港一项回顾性研究分析了19例胎儿胆囊未显示病例,发现10例孤立性胆囊未显示病例预后良好(6例为短暂性胆囊未显示，4例为胆囊发育不良),在另外9例非孤立性胆囊未显示病例中，4例存在严重发育异常(3例染色体异常J例胆道闭锁)，因此对于非孤立性胆囊未显示胎儿建议行染色体检查,并建议行羊水Y-谷氨酰转移酶水平测定以排除胆道闭锁；19

10、例病例中未发现囊性纤维化，故提出中国胎儿没有必要进行囊性纤维化检测，除非胆囊未显示存在与囊性纤维化一致的超声特征、明确的家族史或有囊性纤维化近亲血缘关系2602.非孤立性胆囊未显示：非孤立性胆囊未显示胎儿染色体异常和胆道闭锁的发生率显著增高，相关的染色体异常包括常见的非整倍体、微缺失和微重复2612019年一项针对西方人群的系统综述显示，在170例孤立性胆囊未显示的整倍体胎儿中，70.4%(95%CI:61.0%-79%)在产前超声或生后超声检查中发现了胆囊，25.2%(95%CI:19.0%32.0%)生后诊断为胆囊发育不全3.1%95%CI:1.0%6.2%加4.8%95%CI:2.1%8

11、.4%)的病例检出囊性纤维化和胆道闭锁271在39例染色体核型正常的非孤立性胆囊未显示病例中，胆道闭锁、囊性纤维化和染色体异常的发生率依次增加，分别为18.2%(95%CI:7.8%31.6%23.1%(95%CI:7.6%43.8%)和20.4%(95%CI:10.6%33.5%)270对于非孤立性胆囊未显示或持续孤立性胆囊未显示的病例，羊膜腔穿刺羊水CMA可能有助于排除染色体异常。孕1722周羊水中Y-谷氨酰转移酶水平低可作为胆道闭锁的参考指标。孕22周后发现胆囊未显示时，胎儿血Y-谷氨酰转移酶水平可能有助于识别胆道闭锁。然而，目前尚无证据表明脐带穿刺术的作用，因为与手术相关的风险超过了可

12、能的诊断益处，特别是在胆道闭锁风险可能较低的孤立性胆囊未显示病例26o关于羊水Y-谷氨酰转移酶的参考值，以及Y-谷氨酰转移酶水平预测胆囊未显示胎儿发生胆道闭锁的能力需要进一步研究。3.胆道闭锁：胆道闭锁发生率为1/19OOo1/500028z产前超声筛查多提示胆囊未显示，故产前诊断胆道闭锁非常困难29o当胆囊未显示与肝门囊肿或内脏异位相关时，可能考虑存在胆道闭锁，然而在孤立性胆囊未显示病例中，很难区分胆道闭锁和胆囊发育不全26o胆道闭锁的原因尚不明确，T殳认为有两种类型，即胚胎型（先天性）和围产期型（后天获得性）290高达20%（47/237）的病例与其他先天性解剖异常有关，具有综合征性30o

13、最常见的是胆道闭锁脾畸形综合征，其他还有肠旋转不良、内脏反转、先天性心脏异常及胰腺异常等28;其余80%90%的病例为孤立性，可能是遗传、感染、炎症，甚至是毒性损伤多因素导致的31,病理性闭塞过程开始较晚（可能在围产期），不同于胚胎期起源的胆道闭锁。在胆道闭锁婴儿中，约5%在产前超声检查中发现异常，主要是与肝门、胆管或肝脏相关的囊性胆道闭锁28o当超声检查发现或怀疑胎儿胆囊未显示时，可考虑行MRI检查。胎儿胆囊的MR1表现是可变的，胎儿胆汁的变化、信号强度与孕周相关，尤其是孕30周后，MRI检查时可能胆囊不可见。此外，胎儿胆囊具有收缩力，胎儿胆囊收缩时亦可导致不可见32o胎儿影像检查出现肝门囊

14、肿时，可行MR1检查，以区分囊性胆道闭锁和胆总管囊肿33o活产婴儿先天性胆道闭锁的发生率为0.7/10OOO,是新生儿肝外梗阻性黄疸的主要原因，也是儿童肝移植最常见的单一适应证5o未经治疗的肝外胆道闭锁患者在两年内不可避免地会发生死亡51持续性黄疸婴儿必须紧急进行肝外胆道闭锁的精确诊断（或排除），明确诊断后需尽快手术治疗，最好在68周龄进行34o肛门肠吻合术和肝移植是治疗儿童胆道闭锁的主要方案，术后管理包括预防和治疗胆管炎等并发症，以及提供有效的营养和家庭支持310KaSai肛门肠吻合术是一种姑息性手术，不能治愈胆道闭锁。胆道闭锁病情进展可表现为纤维化、门静脉高压症和肝硬化，但进展速度各不相同

15、，胆管炎复发时疾病进展可能性大35oKasai肛门肠吻合术成功者中71.4%（35/49）在其原生肝脏的情况下可存活10年以上，且生存质量良好36o产前测量羊水中的消化醐Y-谷氨酰转移酶、总碱性磷酸酶及其同工酶等）含量有助于鉴别胆囊缺失和肝外胆管闭锁，肝外胆道闭锁胎J1羊水中消化酶含量非常低5o消化酶由胆管上皮和肠上皮细胞合成，孕1213周时出现在羊水中浮1718周上升到平台期浮24周后逐渐下降370肠道转运障碍（小肠闭锁、肛门直肠闭锁、胎粪性肠梗阻、胆道闭锁）会阻碍消化液流入羊水，导致羊水中消化酶病理性降低。羊水消化酶中Y-谷氨酰转移酶主要由肝脏和胆道产生38o羊水中低水平的Y-谷氨酰转移酶

16、与胆囊未显示相结合，可预测严重疾病（主要为胆道闭锁，其次是囊性纤维化和多发消化道异常）的发生风险。孕1722周时，胆囊未显示胎儿羊水Y-谷氨酰转移酶异常预测严重疾病的灵敏度为80%特异度为96%21,孕22周后Y-谷氨酰转移酶预测胆道闭锁和囊性纤维化的阴性预测值下降到88%27o在胆道闭锁中，只有羊水中的Y-谷氨酰转移酶水平降低，在囊性纤维化或肠闭锁中，所有消化酶的水平均降低24o但由于生理性消化酶的变化，在孕24周后，羊水消化酶低值不能区分酶的异常低水平和生理低水平，但羊水消化酶高值可排除胆道闭锁和囊性纤维化390孤立性胆囊未显示总体预后良好，60%70.4%在复查时胆囊可见，25.2%40