革兰阴性杆菌鉴定试剂注册审查指导原则（征求意见稿）.docx

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1、革兰阴性杆菌鉴定试剂注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对革兰阴性杆菌鉴定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对革兰阴性杆菌鉴定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料

2、，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系不断完善及科学技术不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于利用生化鉴定原理，鉴定临床医学相关的需氧型、兼性厌氧型、厌氧型革兰阴性杆菌的试剂（革兰阴性杆菌及其鉴定简介见附录A）；检测样本为从临床样本中分离的纯菌。对于其他方法，可能部分要求不适用或本文所述内容不够全面，申请人可以根据产品特性对适用部分进行评价或补充其他的评价资料进行相应性能的验证，但需阐述不适用的理由，并说明替代方法的科学合理性。二、注册审查要点（一）监管信息1产品名称及分类

3、编码产品名称应符合体外诊断试剂注册与备案管理办法及相关法规的要求。根据体外诊断试剂分类子目录，该产品按照第二类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他资料包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史以及其他需要说明的内容。1概述1.1 通用名称及确定依据根据体外诊断试剂注册与备案管理办法要求，体外诊断试剂的产品名称一般由被测物质名称、用途和方法/原理三部分组成，例如：本产品被测物为革兰阴性杆菌，用途为鉴定试剂（盒）或鉴定板/卡，检测方法/原理为生化法（包括比色法、比浊法），据此确

4、定产品的通用名称为革兰阴性杆菌鉴定试剂盒（比色法/比浊法）或革兰阴性杆菌鉴定板/卡（比色法/比浊法）。1.2 描述申报产品预期用途。一般根据细菌对氧气的耐受性或镜下形态，将预期用途表述为：本产品用于需氧型革兰阴性杆菌的鉴定。本产品用于兼性厌氧型革兰阴性杆菌的鉴定。本产品用于需氧和兼性厌氧型革兰阴性杆菌的鉴定。本产品用于厌氧型革兰阴性杆菌的鉴定。本产品用于革兰阴性杆菌的鉴定。申请人可依据产品所涵盖的革兰阴性杆菌的具体特征对预期用途进行声称。1.3 如适用，描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节,如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。2 .产品描述2.1 产品综述

5、2.1.1 描述产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法。注：技术原理包括反应原理（如生化法），方法学（如比色法/比浊法），信号处理方法，结果解读方式等。2.1.2 描述产品主要研究结果的总结和评价，包括分析性能评估、阳性判断值、稳定性及临床评价等。2.1.3 描述不同包装规格之间的差异。2.1.4 描述产品中使用的生物材料或衍生物（如适用）的生物学来源（如人、动物、病原体、重组或发酵产物）和（或）组织来源（如血液）。人源性材料（如适用）须对有关传染病（HIV、HBV.HCV等）病原体检测予以说明；其他动物源及微生物来源的材料，应当说明其在产品运输、使用过

6、程中对使用者和环境是安全的，并提供相关的文件。2.2 包装描述描述试剂盒的各个组分、所有规格及不同规格的划分说明，试剂盒组分、外包装及组分包装所用的材质、包装的形状，外包装盒上面应包含产品名称、批号、生产日期及失效日期、注册人/生产企业名称、生产地址、联系方式等信息。2.3 研发历程阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。2.4 与同类和/或前代产品的比较对已有同类产品和/或前代产品上市，申请人应提供其产品名称、生产企业、注册情况，并列表比较申报产品与同类产品和/或前代产品在技术原理、预期用途、使用方法、

7、性能指标、临床应用情况等方面的异同。3 .预期用途及使用环境3.1 明确产品预期用途，写明适用仪器（如适用）、使用方法（自动/半自动/手工）、检测类型（定性）、样本类型（来源于临床样本分离的纯菌）等。3.2 临床适应证、适用人群临床上，革兰阴性杆菌引起的感染呈多样性，究其原因为包含的细菌种类广泛，感染部位不同，病原菌的种类也千差万别，如细菌血流感染常检出的菌株有大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等；呼吸道感染常检出的菌株有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等；肠道感染常检出的菌株有痢疾志贺菌、大肠埃希菌、伤寒沙门菌；泌尿道感染常检出的菌株有大肠埃希菌、肺炎克

8、雷伯菌、铜绿假单胞菌等；伤口脓液常检出的菌株有大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等；颅内感染常检出的菌株有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等。写明产品需专业人员使用。明确产品在实验室中使用，如有可能会影响其安全性和有效性的环境条件（如温度、湿度、海拔）应注明。4 .申报产品上市历史：如适用，应当提交申报产品的下列资料：上市情况、不良事件和召回、销售/不良事件及召回率。5 .其他需说明的内容5.1 除申报产品外，检测系统的其他组成部分，包括但不限于：适用仪器、质控菌株、独立软件等基本信息，及其在检测中发挥的作用，必要时应提交相应的说明书。5.2 如适用，对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，应当

9、提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。（三）非临床资料1产品风险管理资料申请人应考虑产品寿命周期的各个环节，从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知可预见的危害等方面的判定，以及对患者风险的估计进行风险分析，应符合GB/T42062医疗器械风险管理对医疗器械的应用的要求。风险管理资料应包含以下内容：1.1 概述：简要介绍风险管理资料的编制依据、适用范围、产品描述（名称、用途、适用机型）、风险管理计划及实施情况等。1.2 风险管理人员及其职责分工：明确风险管理小组成员及职责，制定风险管理流程图，明确风险管理活动的评审要求等。1.3 风险来源分析：明确风险可能的来源（如产

10、品故障、使用条件或环境差异、用户端风险、产品寿命等）。1.4 预期用途和安全性有关特征的判定：以GB/T42062附录C为基础，判定产品预期用途和与安全性有关的特性，判定已知和可预见的危害、对患者风险的评估，并形成问题清单。申请人可以根据产品特征确定其他可能危害，采取相应控制措施，确保产品风险降至可接受的程度。1.5 风险分析、风险控制和风险控制措施：对每一判定为危害的不正确结果的风险进行分析，并制定相应的风险控制方案及措施。1.6 综合剩余风险的可接受性评价：对比采取风险控制措施前后的风险情况，对剩余风险的可接受性进行评价。1.7 风险控制措施验证：对风险控制措施的有效性进行验证分析。2 .

11、体外诊断试剂安全和性能基本原则清单申请人需提供体外诊断试剂安全和性能基本原则清单，并说明产品为了符合适用的各项要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应说明理由。3 .产品技术要求及检验报告3.1 产品技术要求产品技术要求根据医疗器械产品技术要求编写指导原则等规范性文件进行编制。产品技术要求主要包含包装规格及其划分说明、性能指标和检验方法，性能指标主要包括外观、准确性、重复性、批间差、PH值（如适用）、装量（如适用）等。3.2 检验报告在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报

12、告：3.2.1 具有自检能力的注册申请人出具的注册自检报告，自检应符合医疗器械注册自检管理规定。322委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。4 .分析性能研究申请人应采用在生产质量管理体系下生产的试剂对分析性能进行研究，应当包括研究方案、数据、结果分析和总结，提供证据的总结及证据充分性的论证。如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。建议着重对以下性能进行研究：4.1 适用的样本类型与样本稳定性本产品适用的样本类型为来源于临床样本分离的纯菌，为了保证样本中待测菌的活性，采集临床样本后，建议立即接种纯化菌，应

13、对制备的菌悬液及纯化后菌株的保存条件及期限进行研究。分析性能研究中使用的菌株建议不超过5代，并对其来源进行说明。4.2 pH值（如适用）根据产品特点，如培养基未包被在固体载物中时，鉴定培养液或鉴定稀释液对PH有特殊要求时，需要限定PH值，用PH计测定，结果应符合申请人设定的PH范围。4.3 准确性根据试剂板条鉴定范围，选取不少于2株的菌株进行准确性试验，菌株可使用标准菌株或临床菌株，如ATCC、CMCC、CICC的参考菌株等。窄谱（单菌属）鉴定板条选取至少2株；广谱板条以企业宣称为主，每属选取至少1株，鉴定结果应与已知菌相符。临床常见或重要菌属（种）参考YY/T1531附录A：a）肠杆菌科鉴定

14、：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌或产酸克雷伯菌、普通变形杆菌或奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌或产气肠杆菌、黏质沙雷菌；b）非发酵菌鉴定：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌；c）嗜血杆菌鉴定：流感嗜血杆菌或副流感嗜血杆菌；d）厌氧菌鉴定：脆弱拟杆菌；e）苛养菌鉴定：流感嗜血杆菌。4.4 精密度4.4.1 重复性重复性指在重复性条件下的精密度。申请人应根据试剂板条类别，选取菌株（可使用临床菌株，当临床菌株难以获取时，可以使用标准菌株）对同一批号试剂进行检测，重复检测不少于3个板条，鉴定结果应与已知结果相符。442中间精密度应考虑运行、时间、操作者、仪器和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方

15、案进行评价。批间精密度应用菌株（可使用临床菌株，当临床菌株难以获取时，可以使用标准菌株）对至少3个批号试剂进行检测，每一批号采用不少于3个鉴定板条进行检测，鉴定结果应与已知结果相符。申请人应设定合理的精密度评价周期，具体方案可参考性能评价相关文件进行。用于精密度评价的临床样本应至少包含3个菌属（广谱）或菌株（窄谱）多次（n20）检测，鉴定结果应与所用菌属或菌株名称相符。4.4.3临界值水平的精密度研究除上述精密度研究外，建议申请人对申报产品的临界值进行确定，并采用该浓度/水平样本进行精密度研究。此处所述临界值水平不同于通过ROC曲线等方法确定的阳性判断值。理想情况下，临界值浓度水平，即为多次重复试验时，50%的结果为阴性，50%的结果为阳性浓度水平，在本文以C50表示。建议采用C5C95区间描述分析物浓度接近C50的样本重复检测的不精密度。首先建立C50浓度，并通过对该浓度水平样本进行多次重复检测，以对C50浓度进行确认。而后以各浓度水平样本进行多次重复检测的方式，判断某一特定可接受范围，如C5020%,是否包含了C5C95区间。如果-20%至+20%的浓度范围包含了C5C95区间，则可以认为距离C50点达20%或以上的样本可产生一致的结果；即在C5C95以外的样本的结果是精密的，此时试剂精密度可接受。申请人可结合产品的特点，设置合理的结果接受标