最新儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识.docx

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1、最新儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytiaIvirus,RSV)是世界范围内引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染(acuteIowerrespiratorytractinfections,A1RT1)最重要的病毒病原1oRSV感染是造成婴幼儿病毒性呼吸道感染住院的首要因素，严重危害儿童健康，尤其对早产儿、患有先天性心脏病或原发免疫缺陷的婴幼儿造成的疾病更重。目前，尚无RSV疫苗及有效的抗病毒药物用于RSV的治疗，唯一可用于RSV预防的人源化特异性抗体帕利珠单抗(PaIivizumab)尚未引进国内临床应用。临床上在RSV的流行、致病机制

2、、诊断、治疗及预防等方面尚存在一些不足，为进一步规范儿童RSV感染的诊断、治疗及预防，以国内外RSV最新研究进展为参考，特制定此专家共识。1儿童RSV感染的疾病负担及流行概况1.1 儿童RSV感染的疾病负担RSV是引起婴幼儿A1RT1最常见的病毒病原1,其人群感染率随年龄升高而上升。血清流行病学调查显示人群抗RSV1gG抗体阳性率在16月龄为71%,随年龄逐渐上升，在612月龄、13岁、36岁、620岁分别为84%、89%、96%和98%,在20岁以上达到100%2o流行病学资料显示，2005年全球约有3380万RSV感染所致的儿童A1RT1病例，占所有儿童A1RT1的22%,其中556001

3、99000例儿童死亡，占所有死亡病例的3%9%312015年RSV全球流行病学监测网络的一项研究，按世界银行收入区域划分评估疾病负担，显示全球约有3310万例5岁以下儿童RSV感染A1RT1新发病例，其中320万患儿需要住院治疗(占所有A1RT1的28%),59600例住院患儿死亡(占A1RTI死亡病例的13%22%)；在6个月以下的患儿中，住院140万例，其中27300例患儿死亡；所有死亡病例中，99%的患儿来自于发展中国家41oRSV感染发病率最高的5个国家依次为巴基斯坦、印度、尼日利亚、中国和印度尼西亚，贡献了全球近一半的RSV-A1RTi的疾病负担5。据估计，我国由于RSV感染引起的A

4、1RT1的发病率约为31.0(18.750.8)/10004,占儿童A1RTI的18.7%6oNing等7对我国5岁以下儿童社区获得性肺炎的病原进行荟萃分析，发现RSV占17.3%;在上海地区2013年至2015年18岁以下儿童下呼吸道感染病原中，RSV占13.9%,在病毒病原中的检出率居第1位；在北京和山东等华北地区2012年至2015年2岁以下住院儿童中，RSV的检出率高达33.3%,在病毒病原中占第1位8-9。新生儿RSV感染发病率也并不低。基于3个社区的研究显示，每年每1000名新生儿发生RSV感染40次，新生儿期RSV-A1RTI的住院率为15.9(95%CI:8.828.9)/10

5、0041oRSV感染后，发展为A1RTI的危险因素包括早产、低出生体质量、男性、有兄弟姐妹、母亲吸烟、特应性皮炎史、非母乳喂养和居住环境拥挤等10,发展为重症的高危人群则包括年龄12周、慢性肺部疾病、先天性气道畸形、咽喉功能不协调、左向右分流型的先天性心脏病、唐氏综合征、免疫缺陷和神经肌肉疾病等11。随着年龄增长，RSV感染住院率呈下降趋势，出生第1年为3.2/100042.7/100012,而14岁时住院率为0.60/10001.78/100013,不同收入国家的住院率比较，差异无统计学意义。据统计，RSV-A1RTi的平均住院时间为3d,中低收入国家的二级和三级保健服务机构RSV感染住院患

6、儿的直接医疗费用分别为243美元和559美元；而在高收入国家，该项费用分别为2804美元和7037美元14。与非RSV感染相比，RSV感染引起的A1RTI病情更重，转入重症监护室、发生呼吸衰羯和需要无创通气的比例更高，对卫生保健服务的影响更大15-161不同国家RSV感染的病死率差异较大，按儿童RSV-A1RTI的入院病死率(in-hospita1casefata1ityratios,hCFR)计算，发展中国家各个年龄段的hCFR均高于发达国家，低及低中收入国家的hCFR均明显高于高收入国家。以611月龄婴儿为例，低收入、低中收入、中上收入和高收入国家的hCFR分别为9.3(3.028.7)/

7、1000,2.8(1.8-4.4)/1000、2.4(1.15.4)0.9/1000和(0.2-4.0)/1OOOoRSV全球在线病死率数据库(RSVG1oba1On1ineMorta1ityDatabase,RSVGO1D)对1995年1月1日至2015年10月31日期间死于社区获得性RSV感染的059月龄儿童的个体数据进行回顾性分析，发现不同收入国家的RSV相关死亡年龄也有差异，低收入或中低收入国家年龄中位数为5.0月龄(IQR:2.311.0月龄)，中上收入国家为4.0月龄(2.010.0月龄)，高收入国家为7.0月龄(3.616.8月龄)51但与历史上的RSV病死率相比，所有年龄组和各

8、地区的RSV相关病死率均有下降趋势411.2 RSV感染的流行概况RSV感染呈全球广泛流行，其流行受地理位置、温度和湿度等因素影响。在北半球国家和地区，RSV的流行存在明显的流行李，主要集中于11月至次年2月的冬季和早春季节17-18;在热带和亚热带，RSV在潮湿的雨季感染率出现明显增高18。基于分子检测RSV的方法，以阳性检出率10%及以上为阈值，我国北方地区RSV流行季开始于第41周(10月份中旬)，结束于次年第20周(5月份中旬)，持续33周16;南方的温州地区，RSV感染冬春季好发，与温度密切相关19。2RSV简介及感染致病机制2.1RSV简介RSV是1956年从黑猩猩呼吸道分离出来的

9、，因其在细胞培养过程中导致相邻细胞融合，细胞病变形成类似合胞体的结构而被称为呼吸道合胞病毒。根据病毒种的不同，分为人呼吸道合胞病毒(humanrespiratorysyncytiaIvirus,HRSV)(1957年从婴儿呼吸道标本中分离)、牛呼吸道合胞病毒(bovinerespiratorysyncytiaIvirus,BRSV)和鼠呼吸道合胞病毒(murinerespiratorysyncytiaIvirus,MRSV)ORSV原归属副黏病毒科肺炎病毒属，2015年，国际病毒分类委员会(InternationaICommitteeonTaxonomyofViruses,ICTV)将RSV改

10、划分至肺炎病毒科(Pneumoviridae)正肺病毒属(Orthopneumovirus),并在2016年将HRSV重新命名为人正肺病毒(humanorthopneumovirus)20oRSV基因组结构为非节段性单股负链RNA,基因组全长约15.2kb,编码11个蛋白质，分别为非结构蛋白NS1、NS2、核衣壳蛋白N、磷蛋白P、基质蛋白M、小疏水蛋白SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M27、M2-2和多聚酶亚单位蛋白1G和F蛋白是RSV膜表面2个重要的糖蛋白，为病毒重要的抗原蛋白，是刺激机体产生中和抗体的主要病毒抗原。G蛋白主要负责与宿主细胞黏附，F蛋白介导病毒与宿主细胞膜融合21。在RSV全基

11、因组各编码蛋白序列中，G蛋白编码基因变异较大，分为第一高变区和第二高变区，目前国际上根据第二高变区3,末端的核甘酸序列进行RSV的基因型别鉴定。与G蛋白相比，F蛋白无论在亚型间还是亚型内均具有较高的保守性，是目前抗体、疫苗及其他治疗性药物研发的热点蛋白。RSV只有一个血清型，分为A、B2个亚型。研究表明，RSV的A、B2个亚型在一个国家或地区存在单一亚型流行为主或A、B亚型共流行的特征，且其中一个亚型流行一段时间后会被另一个亚型取代而继续流行22-231我国北方地区RSVA、B亚型呈交替流行，与B亚型比较，A亚型高流行时，RSV季节开始时间提前35周，持续时间延长约6周16。依据RSVG蛋白第

12、二高变区的基因特征，目前将RSVA亚型分为15个基因型，RSVB亚型分为30个基因型24。近年来，插入重复序列的病毒RSVA-0N1和RSVB-BA9成为全球广泛流行的基因型。2012年，加拿大Ontario地区报道发现RSVA亚型在G蛋白第二高变区出现72个碱基的插入，命名为新基因型ON125。自此，ON1基因型在全球出现流行261我国RSV的分子流行特征研究显示，2008年以前，我国RSVA亚型以GA基因型流行为主，2010年至2013年以NA1基因型流行为主，2013年以后，新基因型ON1增多，逐步取代NA1基因型成为我国流行的优势基因型22。2003年，在HVR2区出现60个核甘酸重复

13、序列的RSVB亚型BA基因型毒株，此后BA基因型不断进化并产生新的基因型，到2018年为止，BA已划分为15个基因型，但BA9基因型仍是国际上RSVB亚型流行的优势基因型16-8,22。BA9基因型于2006年在我国首次发现，自2008年以来在我国15个省市均有流行，成为RSVB亚型优势流行基因型27。2.2RSV感染的致病机制RSV感染的致病机制较为复杂，涉及病原因素、气道上皮细胞相关因子、免疫系统反应、神经系统反应、宿主因素和环境因素综合作用28。RSV感染最易累及呼吸系统，其主要机制为气道阻塞、支气管平滑肌痉挛及随后的气道高反应性。2.2.1炎症所致气道阻塞炎症所致气道阻塞是RSV下呼吸

14、道感染的主要致病机制。气管、细支气管、肺泡的上皮细胞是RSV感染的主要靶细胞。RSV感染可引起气道纤毛和气道上皮细胞脱落，脱落的气道上皮细胞与中性粒细胞、纤维素、淋巴细胞在气道中积聚引起气道阻塞，同时黏液的过度分泌及气道的水肿加剧气道阻塞29。中性粒细胞不仅通过释放氧自由基、中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白水解酶损伤气道上皮细胞，而且中性粒细胞可通过上调肿瘤坏死因子(TNF)-Q和白细胞介素(I1)-13的表达来促使黏液的分泌30。在气道炎症期间，TNF-Q又可以反过来促使中性粒细胞募集，并且与黏蛋白5AC(MUC5AC)的表达相关31。RSV感染后机体呈现Th17优势免疫应答后，I1-17作为主要

15、的效应因子表达增加，I1-17的分泌可以导致大量的黏液产生。2.2.2支气管平滑肌痉挛RSV感染可引起支气管平滑肌痉挛。气管及支气管上皮可因炎性反应受损脱落，导致感觉神经末梢暴露，并释放活性物质导致支气管平滑肌痉挛；这些递质可反作用于外周靶细胞引起神经源性因子升高。神经源性因子除了增加感觉纤维的反应性，还可促进乙酰胆碱、感觉神经肽P物质等的释放，从而增加气道平滑肌细胞(ASMC)的收缩幅度。如神经生长因子(NGF)引起气道平滑肌持续紧张、影响副交感神经分布等28。神经肽P物质通过增加ASMC内钙离子浓度，从而引起ASMC收缩力增加。同时能激活肥大细胞使其释放组胺、白三烯、I1-6、干扰素-Y及

16、前列腺素D2等，并具有强烈收缩支气管作用。2.2.3感染后气道高反应性婴幼儿RSV感染后易发生气道高反应性，这与后期的反复喘息和哮喘的发生密切相关。气道高反应性的发生与机体的免疫应答、神经调节机制和病毒的持续存在有关。RSV感染气道上皮后促进Th2和Th17淋巴细胞的分化，呈现Th2优势免疫应答。有研究显示，RSV感染可通过Jagged-1/Notch-1信号通路促进Th2型淋巴细胞的分化321干扰素-作为最典型的Th1型细胞因子受到明显抑制，Th2型细胞因子的I1-13和I1-10是导致气道高反应性的关键因素。RSV感染后肺组织中可检测到I1-13的大量表达，鼻咽部分泌物中I1-10水平较高的毛细支气管炎婴幼儿后来发展为反复喘息的可能性更高33。RSV感染后机体呈现Th17优势免疫应答后，I1-17作为主要的效应