最新儿童呼出气一氧化氮检测及临床应用专家共识.docx

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1、最新儿童呼出气一氧化氮检测及临床应用专家共识摘要和关键词摘要呼出气一氧化氮(eNO)目前被认为是气道型炎症的生物标志物，在临床上得到了广泛的应用。近来欧洲呼吸学会推荐并规范了小气道eNO和上气道eNO的测定技术，而我国尚无相关的测定技术标准与临床应用指南。为此，中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组组织相关专家，参考国内外最新循证医学研究结果,制定出本共识，以期为临床合理使用eNO检测、精准诊治气道炎症性疾病提供帮助。关键词呼出气一氧化氮；儿童；共识呼出气一氧化氮(exha1ednitricoxide,eNO)目前被认为是气道型炎症的生物标志物1,其不仅能反映气道炎症水平，还能预测糖皮质激素及

2、型炎症相关单克隆抗体的治疗效应、评估抗炎效果、预测急性加重，并具有无创、便捷的优点。自2005年以来国内外制定了多项测定技术标准与临床应用指南2-3,并推荐用于儿童支气管哮喘(简称哮喘)、慢性咳嗽、婴幼儿喘息等疾病的诊疗4-6o目前临床上常规检测的是呼出气流速为50m1/s时的eNO浓度，即FeNO50(fractiona1concentrationofexha1ednitricoxideata50m1/sf1owrate)o本文以下内容中FeNO50均简称FeNOo随着eNO检测的广泛应用，临床上发现单一的FeNO不能全面反映整个气道炎症水平。20年欧洲呼吸学会在完善FeNO检测的基础上,推

3、荐并规范了小气道eN0CaN0(concentrationofnitricoxideofthea1veo1aroracinarregion)FeN0200(fractiona1concentrationofexha1ednitricoxideata200m1/sf1owrate)和上气道eNO(fractiona1concentrationofnasa11yexha1ednitricoxide,FnNO)的测定技术3,从而使得eNO检测更为全面。在我国除FeNo外，尚无CaN0、FeNO200和FnNO的测定技术标准与临床应用的相关指南。为此，中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组组织相关专家

4、，参考国内外最新发表的相关共识、指南及多项研究结果，以临床问题为导向，凝练出针对FeN0、CaN0、FeNo200和FnNo的测定技术标准及临床应用的系列问题,制定出本共识，以期为临床合理使用eNO检测、精准诊治气道炎症性疾病提供帮助。问题工气道中的一氧化氮(nitricoxide,NO)是如何产生的？共识1气道中的NO主要由气道上皮细胞中的一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)催化1-精氨酸产生。证据总结和解读人体内的NoS分为3类：诱导型NOS(iNOS)、内皮型NOS(eNOS)及神经细胞型N0S(nN0S)oiNOS为非钙依赖性结构性表达，在一定条件诱导下才会产

5、生，在气道No的产生中起主要作用。当气道受外界刺激诱发型炎症时，可导致气道上皮细胞中iNOS表达增多，从而催化1-精氨酸产生大量NOoeNOS和nNOS为钙依赖性结构性表达，仅产生少量N0,发挥生理效应7o问题2eN0检测中FeN0、FeN0200CaNO及FnNo的含义是什么？共识2eNO检测是测定呼出气中NO浓度的一种方法，包括FeN0、FeN0200CaNo及FnN0,其检测指标及含义3o证据总结和解读eNO是流速依赖型指标，低流速口呼出气时eNO主要来自大气道，浓度相对较高，因此FeNO主要反映大气道炎症，仅能代表约25%的小气道炎症3o高流速时eNO主要来自小气道及肺泡，浓度相对较低

6、，因此FeNo200反映了小气道的炎症8-10,但研究数据相对较少，特别是在儿童中的研究数据更少。CaNO反映了小气道炎症，是通过“双室模型”计算得出的数值。“双室模型”是一个肺动力学的数学模型，由加州大学STEVEGEOGE教授于1998年建立。在低、中、高3种不同呼气流速下测定口呼出气NO浓度，然后代入模型公式，计算得出CaNo3o鼻呼出气中的No主要产生于上气道。上气道中的鼻腔、鼻窦和鼻咽部上皮细胞是人体产生NO的主要部位，其中鼻窦产生的NO远远高于鼻腔和鼻咽部。因此FnNo反映了鼻窦与鼻腔为主的上气道炎症11。问题3eN0是如何检测的？共识3eNO测定方法主要包括了化学发光法和电化学法

7、(也称为离子电量法，或电量法)。化学发光法被认为是eNO检测的金标准，但化学发光仪体积大，价格昂贵；而电化学分析仪体积小、便携、操作简便，目前广泛应用于临床检测。以下主要介绍电化学法检测eNO各项指标的方法。（1） FeN0：FeNo有在线、离线两种测试方式。在线法与离线法两种测试方式对压力和流速的要求相同，均要求呼气压力达到5cmH20(1cmH20=0.098kPa）从而关闭软腭，避免上气道影响。呼气流速为50m1s,保持在10%的流速范围内。在线法要求一口气呼气完成，时间至少6s（12岁，成人模式）或至少4s（W12岁，儿童模式）。离线法为多口气测定，对呼气时间不作要求，可多次呼气直至采

8、样完成12。3岁及以上儿童如不能配合在线法测定FeNO,可采用离线法。（2） FeN0200:FeN0200目前仅有在线测试方式。呼气流速为200m1s,保持在10%的流速范围内，呼气时间至少4s（12岁，成人模式）或至少2s（W12岁，儿童模式）。其余均与FeNO在线检测相同121（3） CaNO：CaNo为“双室模型”计算得出值而非实际测量值,传统的计算模型有线性和非线性2种。两种模型均需要在低、中、高3个不同流速下共进行6次呼气测定，然后把测定值代入公式，计算得出CaNO3o（4） FnNo:根据2019年欧洲鼻科建议书推荐，0.71min（P11.7m1s）流速下鼻抽气IoS的鼻eNO

9、测定重复性更好11,因此国内鼻eNO测定多采用IOm1/s流速的抽气法，即国内多测定FeNOI0,临床上习惯将FeNOIO简称为FnN0。为避免下气道影响，受试者在鼻抽气采样过程中需吹响口哨以保持口呼气压力10CmH20,从而关闭软腭3,口哨要保持一直吹响，期间不换气。鼻抽气时，应确保仪器抽气畅通，不可因鼻内分泌物或鼻翼等堵住抽气孔。婴幼儿无法自主控制呼气流速，只能通过潮气法进行eNO测定。因为流速不确定，所以潮气法eNO无法很好地区分大气道和小气道炎症,更多只能反映大气道炎症（使用吸气过滤器）甚至合并了部分上气道炎症（使用口鼻面罩）。潮气法eNO有在线、离线2种测试方式，目前没有标准化的方法

10、。问题4中国儿童FeN0、FeNO200、CaNO及FnNO的界值/界值范围是什么？共识4eNO检测中各检测指标及界值/界值范围证据总结和解读2011美国胸科学会（ATS）临床指南推荐儿童及成人的FeNO界值分别为20ppb和25ppb2；因此推荐12岁儿童FeNO界值为25ppb,12岁儿童为20ppb。国内有一项研究指出，对1218岁儿童，推荐采用16ppb作为界值，对12岁以下儿童，年龄每减小1岁，FeNO界值降低IPPb13,该界值与ATS指南推荐有一定差异，仍需更多研究进一步证实。目前FeN0200和CaNO尚无公认的界值，国外研究显示FeN0200和CaNo的正常值中最高值分别为1

11、0.7ppb、4.5ppb10,14o结合不同研究中FeN0200和CaNO的正常值，推荐FeN0200的界值为10ppb,CaNO的界值为5ppbo目前FnNO亦无公认的界值范围，国外有一项健康儿童FnNO正常值研究指出617岁儿童FnNO正常值范围为（449115）ppb,612岁儿童的FnNO界值与年龄呈正相关，年龄每减小1岁，FnNO界值降低11.5ppb15；另有多项涉及健康儿童FnNo水平的研究显示FnNO均值范围为181526ppb16-18,因此推荐12岁儿童FnNO界值范围为250500ppb,612岁儿童年龄每减小1岁，FnNO上下界值约降低12ppb。问题SFeNO是否有

12、助于判断哮喘的气道炎症类型?共识5FeNO可反映哮喘患儿气道的型炎症。证据总结和解读哮喘的主要病理特征为慢性气道炎症，其中辅助性T淋巴细胞2型（Th2）介导的型炎症起主导作用。各类致病因子刺激Th2细胞分泌产生白细胞介素（I1）-4、I1-5和I1-13等型细胞因子，最终均会上调iN0S,产生大量No,使得FeNO浓度升高19。因此哮喘患儿FeNO水平增高，提示存在型炎症。临床可根据FeNo水平判断哮喘患儿是否存在型炎症问题6在哮喘诊治过程中，FeNO检测能否替代肺功能检查？共识6FeNO反映的是下气道II型炎症状态，肺功能反映的是人体呼吸系统功能状态、呼吸生理、病理，FeNO不能替代肺功能检

13、查，两者可以同时检测。证据总结和解读当人体气道受到外界致病因子刺激后，可产生一系列炎性细胞因子，诱发气道炎症，进而引起气道功能改变，因此气道炎症与气道功能密不可分。有研究指出FeNO水平与气道可逆性存在显著正相关21,且对支气管激发试验有一定预测作用22。但FeNO检测与肺功能检查并不等同，FeNO检测亦不能替代肺功能检查。2023年全球哮喘防治创议（GINA）指出肺功能检查是诊断哮喘的主要依据之一，肺功能检查可评估气道高反应性及气道可逆性，评估哮喘严重程度及治疗效果，但肺功能检查对哮喘病理类型的判断及药物的选择并无指导作用C11o目前哮喘进入精准医疗时代，需要精准管理及靶向治疗23。FeNO

14、可评估气道炎症类型，判断糖皮质激素治疗效应，指导哮喘治疗方案调整，为哮喘的精准管理和靶向治疗提供了依据。因此，在哮喘诊治过程中，肺功能检查和FeNO检测均可发挥重要作用，两者可以同时检测。对肺功能正常患儿检测FeNO的意义更大。问题7FeN0与儿童哮喘分期、控制水平及急性发作是否存在相关性？共识7大部分哮喘患儿FeNO水平急性发作期慢性持续期临床缓解期。哮喘控制水平可通过哮喘控制测试（ACT）/儿童哮喘控制测试（C-ACT）评分进行评估，FeNO与ACT/C-ACT存在显著负相关。FeNO可预测哮喘急性发作。证据总结和解读哮喘按照临床表现，可分为急性发作期、慢性持续期及临床缓解期，研究发现哮喘

15、患儿FeNO水平急性发作期慢性持续期临床缓解期24-25,另有多项研究发现哮喘未治疗组FeNO水平显著高于哮喘治疗组26-27,因此，大部分哮喘患儿在急性发作期FeNO水平最高，规范治疗后FeNO值显著下降。临床诊疗中发现少数危重症哮喘患儿FeNO水平不升高，治疗后反而升高，可能与患儿急性发作时气道阻塞明显，NO呼出减少有关，但尚需相关研究进一步证实。根据哮喘的控制水平，可分为完全控制、部分控制和未控制，研究发现哮喘患儿的FeNO水平未控制部分控制完全控制28。FeNO水平与ACT/C-ACT评分呈显著负相关，FeNO50ppb（W12岁儿童FeNO35PPb）或FeNo较基线升高40%,提示存在哮喘急性发作风险2o问题8FeN0检测在哮喘药物选择及调整上的价值是什么？共识8FeNO水平可预测哮喘患儿对糖皮质激素的治疗效应，评估糖皮质激素治疗的有效性。临床可根据FeNO动态监测结果调整用药。证据总结和解读FeNO可用于预测糖皮质激素的治疗效应6,20（表4）,因此，FeNO水平可作为哮喘药物选择的依据之一，高水平的FeNo值提示糖皮质激素治疗有效，首选糖皮质激素进行治疗。如糖皮质激素治疗有效,监测FeNO水平可显著下降6（表5）,因此FeNo可评估糖皮质激素治疗的有效性。如监测FeNO提示抗炎治疗有效，且FeNo水平V