炎症性肠病合并疱疹病毒感染的诊治现状2024.docx

《炎症性肠病合并疱疹病毒感染的诊治现状2024.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《炎症性肠病合并疱疹病毒感染的诊治现状2024.docx（8页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、炎症性肠病合并疱疹病毒感染的诊治现状2024炎症性肠病(inf1ammatorybowe1disease,IBD)是一组涉及环境、遗传、免疫和肠道微生态等多因素相互作用的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎(u1cerativeco1itis,UC诉口克罗恩痼Crohn,sdisease,CD),主要治疗药物有激素、免疫抑制剂和生物制剂等，统称为免疫调节治疗。IBD患者自身存在免疫紊乱，属免疫抑制宿主，治疗用药多具有免疫抑制作用，研究显示IBD合并机会性感染的风险明显升高，导致病程复杂、医疗负担加重。随着新型生物制剂、小分子药物陆续研发应用，IBD药物治疗选择增多，面临的感染风险不尽相同

2、，其中激素、免疫抑制剂和肿瘤坏死因子-MJJ制剂(tumornecrosisfactor-inhibitor,TNFi)可增加多种疱疹病毒感染风险，尤其是前两者，而维得利珠单克隆抗体(简称单抗X乌司奴单抗等新型生物制剂发生的感染风险与安慰剂相当，小分子药物Janus激酶抑制剂可增加带状疱疹病毒的感染风险。目前发现8种可感染人类的疱疹病毒,包括单纯疱疹病毒1(herpessimp1exvirus-1,HSV-1)、HSV-2x水痘带状疱疹病毒(varice11azostervirus,VZV)、EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV巨细月包病毒(cytomega1ovirus,CM

3、V1人类疱疹病毒6(humanherpesvirus-6,HHV-6)HHV-7和HHV-8o在最初的无症状或轻症感染后,疱疹病毒在人体中持续潜伏感染。HSV-1、HSV-2和VZV潜伏于神经节中，CMV位于腺体，EBV、HHV-6sHHV-7和HHV-8位于淋巴组织。当宿主免疫系统功能减弱时，它们可重新激活复制并引起器官损伤。相较于EBV.CMV,另外6种疱疹病毒感染在IBD患者中的文献偏少。本文旨在概述IBD与这8种疱疹病毒感染的相互影响及相应治疗策略，为临床有效管理合并疱疹病毒感染的IBD患者提供理论依据。一、HSV-1和HSV-2HSV-1sHSV-2在美国普通人群中血清学阳性率分别约

4、为50%和15%,大多数是亚临床感染，免疫功能低下者可反复感染。IBD患者中HSV血清学阳性率暂未明确，一项多中心前瞻性研究报道IBD患者HSV感染率为5.1%,激素、筑瞟吟类药物的使用可增加感染风险。在IBD患者中，HSV引起的病变以皮肤黏膜疾病为主，胃肠道受累相对少见，损伤与IBD相似，需与IBD疾病活动鉴别。在开始或升级免疫调节治疗之前，应排除活动性HSV感染；阿昔洛韦是首选治疗药物，原发性皮肤黏膜感染者（既往HSV血清学阴性者）应立即进行抗病毒治疗；对于组织侵袭性HSV感染（如结肠炎、肝炎等），建议行至少23周的肠外抗病毒治疗。免疫调节剂治疗期间出现典型的皮肤黏膜感染，因广泛播散及侵袭

5、风险较低，可继续免疫调节治疗；对于严重的HSV感染，应及时启动抗病毒治疗并暂停免疫调节剂，直至症状改善。HSV发作频繁者可考虑加用抗病毒药物常规预防，如阿昔洛韦400mg次bid,或伐昔洛韦500mg/d,或泛昔洛韦250mg次bido二、VZVVZV感染可引发水痘和带状疱疹，儿童期水痘相对良性，呈自限性，但在免疫功能低下的IBD患者中原发感染VZV极有可能出现严重转归甚至危及生命。VZV再激活可引起带状疱疹，IBD是发生带状疱疹的危险因素。与非IBD患者相比，CD发生带状疱疹风险增加74%,UC增加40%,发生风险随年龄增长而增加。免疫调节治疗是独立危险因素，其中激素(OR=1.73,95%

6、CI:1.51-1.99筑瞟吟类药物(OR=1.85,95%CI:1.612.13)和TNFi(OR=I.81,95%CI:1.482.21)均为风险因素。一项纳入30100例IBD患者的研究发现，激素、筑瞟吟类药物和TNFi治疗增加带状疱疹发生风险，CD患者分别增加1.40、1.45和1.55倍，UC为1.43.1.35和2.09倍。荟萃分析显示，相比其他生物疗法,Janus激酶抑制剂(托法替尼、乌帕替尼)发生带状疱疹风险显著增加，且呈剂量依赖性。托法替尼是一种口服小分子Janus激酶抑制剂,用于治疗UCo高龄和TNFi治疗失败史是托法替尼治疗期间发生带状疱疹感染的独立危险因素,大多数为轻症

7、带状疱疹感染,可在不停用托法替尼治疗的情况下消退。IBD患者疑诊水痘或带状疱疹时即应开始抗病毒治疗,活动性感染期间不应启动免疫调节治疗，严重感染时要停用免疫调节剂。口服治疗宜选用生物利用度更高的伐昔洛韦(WOOmg次,tid泛昔洛韦(500mg次,tid),持续57d;若患者出现播散性或内脏受累情况，首选静脉注射阿昔洛韦(1012mg/kg,tid),临床改善后可过渡到口服治疗，并定期监测肾功能,持续710d,皮肤水疱消退后可重新开始免疫调节治疗。疫苗接种可有效降低IBD人群中带状疱疹的发病率，现有两种类型疫苗可用。首选灭活的重组带状疱疹疫苗SHINGRIX,对免疫抑制宿主的安全性大于减毒活疫

8、苗，不同年龄间疫苗效力差异无统计学意义，可减轻疼痛症状及降低疱疹后神经痛风险，适用于250岁人群或高危人群（亚洲人群，带状疱疹家族史，伴随糖尿病、心血管疾病、肺部疾病、慢性肾脏病者1Zostavax是一种减毒活疫苗，接种后可引起病毒血症和病毒复制传播的风险，适用于灭活疫苗不可用且免疫功能正常者。三、EBVEBV感染常发生在儿童期或青春期，成年人群中EBV血清学阳性率超过90%o有症状的原发性EBV感染是一种常见的自限性疾病，初次感染时EBV病毒血症持续时间短，但在免疫抑制或缺陷者中,原发感染或再激活可能导致难以控制的严重感染和淋巴细胞增殖,包括慢性活动性EBV感染、淋巴细胞增生性疾病（如噬血淋

9、巴组织增生症以及淋巴瘤等IBD患者肠黏膜中EBV感染率为30%76%年龄60岁、硫理瞟岭是其危险因素。接受筑瞟岭类药物的IBD患者发生淋巴瘤的风险增加了35倍，且与年龄、疾病持续时间和药物治疗时间有关。接受TNFi治疗的IBD患者表现出高水平的EBV负荷及EBV溶解转录物，表明TNFi可诱导EBV溶解循环。总之，长期接受筑瞟吟类、英夫利西单抗等免疫调节剂治疗的IBD患者（特别是老年患者）发生EBV阳性淋巴细胞增生性疾病的风险增加。IBD合并EBV感染还使IBD病情更加复杂。EBV可加速IBD的疾病进程，进展期患者的肠道样本中EBV感染率更高，导致较高的手术率、住院率等不良预后。Pezhouh等

10、发现局灶性原位杂交EBV编码的小RNA(Epstein-Barrvirus-encodedsma11RNAinsituhybridization,EBER)-1阳性EBER5/高倍镜视野(highpowerfie1d,HFP)在难治性正D患者的结肠组织中更为普遍。确定EBV相关结肠炎的临界值尚未明确，Xu等发现UC患者中最佳EBER临界值为2.5/HFP,血液EBVDNA的临界值为2035拷贝/m1,比传统的500拷贝/m1临界值更准确。我国病理诊断共识则将EBER10HFP(高表达)作为明确EBV肠炎，10/HFP(低表达)结合临床具体分析，12/HFP为非致病性潜伏感染。在开始免疫调节剂治

11、疗前，应筛查既往EBV感染情况，对于EBV-IgG血清学阴性者，尽量避免筑瞟岭类药物治疗。抗病毒治疗在IBD合并EBV感染者中的临床获益仍存在争议，尚需要更多前瞻性研究，目前可选用更昔洛韦或瞬甲酸抗病毒治疗。出现淋巴细胞增生性疾病时，抗病毒治疗常无效，首要治疗是减少或停用免疫抑制剂。若疾病仍无法缓解，建议与血液科密切合作以获得合适的诊疗策略。四、CMV普通人群中CMV血清学阳性率超过80%,IBD患者合并CMV感染发生率为21%36%,UC合并感染风险比CD更高，为33%36%,其中难治性UC合并感染的风险更高。激素、硫嘤瞟岭是结肠中CMV再激活的独立预测因素，英夫利西单抗比其他免疫调节剂再激

12、活风险更低。活动性UC患者中CMV易被再次激活，但大多无明显临床症状，呈自限性，无需抗病毒治疗，也无需停用免疫抑制剂或生物制剂。因此，外周血检测到CMV抗原和CMVDNA阳性并不意味着必须行抗病毒治疗。CMV结肠炎与急性活动或激素抵抗难治性IBD有关，可导致中毒性巨结肠和结肠切除术等不良预后。欧洲克罗恩和结肠炎组织(ECCO)共识建议在开始免疫调节治疗之前，非激素抵抗结肠炎患者无需筛查CMV感染。外周血或组织中CMV病毒载量与其致病性关系受到学者们的广泛关注，一系列研究提示结肠黏膜高病毒载量应考虑开始抗病毒治疗，但尚无明确阈值标准。Ciccocioppo等发现难治性IBD患者黏膜CMVDNA峰

13、值103拷贝/105细胞，而非难治性患者和对照组的水平低于此阈值，从而区分CMV结肠炎与“旁观者nCMV感染状态。Rob1in等研究发现炎性组织中CMVDNA负荷250拷贝mg的UC患者需要早期接受抗病毒治疗。我国专家共识推荐外周血CMVDNAqPCR1200拷贝/m1者考虑抗病毒治疗。CMVDNA拷贝数临界值水平更高更可能准确地预测CMV结肠炎，更有可能从抗病毒治疗中获益。存在激素抵抗的UC患者合并CMV结肠炎时，应立即行抗病毒治疗并考虑停用免疫调节剂,治疗主要药物为更昔洛韦(5mg/kg,bid),也可使用口服生物利用度较好的缴更昔洛韦(900mg,bid)维持治疗,持续23周。若出现耐药

14、或不耐受时，瞬甲酸180mg(kgd)问作为替代治疗。使用TNFi诱导缓解并逐步减量激素，同时静脉给予抗病毒治疗可能是一种有效策略。五、HHV-6sHHV-7和HHV-8HHV-6、HHV-7在IBD患者中报道较少,常见于器官或干细胞移植患者。Hosomi等在9%IBD结肠黏膜中发现HHV-6,未发现与其相关的危险因素，表明结肠中HHV-6感染与IBD黏膜炎症反应无关。Shimada等发现39%IBD患者呈HHV-7阳性,但与对照组相比JBD组HHV-6和HHV-7感染风险差异均无统计学意义。大多数HHV-6和HHV-7感染是短暂的亚临床感染,不推荐对无症状的病毒再激活进行治疗；与CMV共同感

15、染时，除针对CMV感染和IBD的治疗外，通常不需要额外治疗。虽然瞬甲酸、更昔洛韦和西多福韦在实体器官或干细胞移植患者中有过应用，但尚需进一步临床研究明确其疗效。HHV-8血清学阳性率为5%20%,可引起卡波西肉瘤kaposisarcoma,KS),主要见于人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染者。医源性KS多与使用免疫抑制剂有关，常见于实体器官移植治疗后数月至数年,在IBD患者中少有报道。肠道KS和IBD的表现十分相似，且皮肤受累并不常见，二者的鉴别诊断需依据病变组织的病理学检查。既往研究报道了HIV阴性的IBD患者发生KS的病例，多数诊断时服用激

16、素、免疫抑制剂、英夫利西单抗等。尽管有个案报道与维得利珠单抗相关结肠KS,但药物对HHV-8感染的重新激活以及KS的发病原因仍需进一步研究。针对医源性HHV-8感染，减停免疫调节剂是首要的治疗策略，病灶可能在免疫调节剂减量或停用后消退六、总结综上所述，IBD患者发生疱疹病毒感染的风险增加，以EBVsCMV常见且临床意义较大，不同的免疫调节治疗策略发生疱疹病毒再激活的风险不同，且病毒感染常使IBD患者临床病程复杂化。在临床诊疗中，拟开展或升级免疫调节治疗前，应注意筛查是否存在HSVsVZV活动性感染，了解既往EBV感染情况；对于难治性中重度UC患者，注意筛查是否合并CMV感染;通过限制硫理瞟吟在老年男性和EBV血清学阴性者的使用、避免长时间的硫嗖瞟岭单药或与TNFi药物的联合治疗，可减少EBV相关淋巴瘤的发生风险；在多种免疫调节药物联合治疗时，需注意疱疹病毒的发生风险。及时区分病毒感染与IBD疾病加重对后续治疗至