重症肌无力张镛.docx

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1、半胱氨酸线性蛋白(cysteine string protein)细胞色素b561神经递质转运体Rab蛋白Rabphilin -3A分泌腺运载膜蛋白SV2sSynapsins la, lb, Ila, II b突触短杆素(VAMPs:囊泡相关膜蛋白)重症肌无力(MYASTHENIA GRAVIS)山东省立医院神经内科 张镭化学性突触的结构特征在沟通的位点一突触，神经元之间典型的间距约20 nm,而化学性突触为2040nm,神经元之间的距离称为突触间隙。突触前终末有一个模糊的、变暗变厚的膜结构，谓之活性带(active zone),被认为是释放囊泡(vesicle)之处。末梢中充满了含有神经递质

2、的突触囊泡。突触传递的量子学说量子学说(quantal theory)规定，神经递质以不连续的包裹方式释放。青蛙的神经肌肉接头内存在0.5-1毫伏(mV)的微小自发性突触后电位。因为神经肌肉接头内诱发的突触后电位称为终板电位,这种自发电位也就谓之微终板电位(miniature end-plate potentials,MEPPs)o他们的数据显示，MEPPs作为终板电位有相同的时间过程和药物敏感性，均可被抗胆碱剂所阻断，均可因乙酰胆碱酯酶(acelylcholineslerase, AChe)抑制剂的应用，而使作用时间延长。离子流通过单一胆碱能通道产生0.3微伏(UV)的电压，仅是MEPP电压

3、的1/2000。由于激活胆碱能通道必需两个ACh分子，加之神经递质可在间隙中因弥散而丢失,估计最少亦需5000分子ACh才能产生一个MEPP。典型的终板电位约为70 mV, 一个量子().5mV)的反应太小，不足以充分改变终板电位。低钙和/或高镁溶液中的神经刺激通常完全不能产生终板电位。在中枢性突触上的微小反应谓之微兴奋突触后电位(miniatureexcitatory postsynaptic potentials, mEPSPs ) 或微抑制突触后电位(miniature inhibitorypostsynaptic potentials, mIPSPs)o主要的突触囊泡相关蛋白.蛋白质描

4、述外周性膜蛋白，多达1()个以上的棕桐酰化半胱氨酸,并含有DNA-J同源区。机能未知。电子转运蛋白，为分泌囊泡子集内的泡内单加氧酶所必需，多巴胺B羟化酶和缩氨酸酰胺酶活性所必需神经递质专一转运体,在特定细胞内聚集囊内的神经递质与 rad 3A, rab3C, rab5. and rab7 结合，调节囊泡的入坞和融合与rab3A和mb3C结合,有GTP的机能。分泌和转运囊泡的普遍性完整膜蛋白，功能未知。高度醴基化蛋白，含有12个转膜区域与细菌和真核转运神有同源性，功能未知使囊泡与细胞骨架相互连接的纤维磷蛋白被破伤风毒素和肉毒杆菌B、D、F、G切断的小蛋白SynaptogrynSynaptophy

5、sinsSynatotagmins氯化物和锌的转运蛋白(通道)囊泡质子泵蛋白多处产生的蛋白，机能未知多处产生的蛋白，可与突触短杆素结合。机能未知结合钙和磷脂,并与neurexins, AP2, syntaxins相互作用。可能在快速依赖性钙释放中起使感受器作用。介导谷氨酸盐摄取和锌摄取的氯化物流动超过12个亚基的质子复合体，为神经递质摄取建立电化学梯度GTP =鸟昔三磷酸(guanosine Iriphosphate)； SV2 =突触囊泡蛋白(synaplic vesicleprotein) 2,AP2 =接合器蛋白(adaptorprotein) 2突触短杆素(syn叩tobrevin)(

6、Siegel GJ. Agranoff BW, Albers RW, et al: Basic Neurochemistry, 6th ed. New Ytitk,Raven Press, 1999.)介导与质膜相关性突触囊泡结合的主要蛋白质蛋白质描 述Munc 13Caenorhabditis elegans unc-3基因的哺乳动物同源蛋白，是胞外分泌的要素基因。功能未知。Neurexins包括蛟蛛毒素(。-latrotoxin)的受体之一，可能影响神经元之间细胞细胞识别功能.SNAP-2535K突触体相关蛋白，与syntaxin结合，并可被肉毒杆菌毒素A和E裂解.Syntaxins可被肉

7、毒杆菌毒素C1裂解，与synaptotagmins, SNAP-25,突触短杆素,complexins, munc 13a, SNAPs,钙通道和 munc 18 蛋白相结合电压门控性钙通道在活性带介导神经递质释放的钙流动RIM以GTP-依赖的方式与rab3结合，并可能通过调节融合介导mb3的作用RIM= Rab 相互作用分子(Rab-interacting molecule )；GTP=鸟昔三磷酸(guanosine triphosphate)o(Siegel GJ, Agranoff BW, Albers RW, et al: Basic Neurochemistry. 6th ed. N

8、ew York. RavenPress. 1999.)MG和Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)是两种神经肌肉接头的自身抗体起关键性病理作用的疾病。肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的神经肌肉接头，也可能存在自身免疫机制，尽管尚存争议重症肌无力机制MG是自身免疫性疾病，免疫系统产生ACh烟碱型受体的抗体。由于脑中的烟碱强受体受到血脑屏障的保护，因而，主要症状是神经肌肉接头的烟碱受体丧失所致，抗体与受体结合,并最终将其破坏。1、HLA 与 MGHLA-AK B8、DR3、DR5常见于年青的白种女性MG患者，而年长的男性则倾向于D2

9、、A3、D7、DRw2o非洲裔美国人中，Al、B8和DR5与MG相关。DR9、DRwl3与日本儿童MG增加相关，Bw46与中国儿童的MG增加相关。动物对实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的遗传易感性也与某些组织相容性相关。MG的自身免疫性，可能由这些组织相容类型受某种遗传控制因素的支配。2 AchRAb vs MG临床证据一超过90%MG有烟碱样乙酰胆碱受体的抗体。去血浆置换移除抗体，通常能改善MG的症征。平均抗乙酰胆碱受体抗体滴度一般与疾病严重程度相关，而高效价可能见于早发病人和有胸腺瘤者。治疗之后的滴度下降也可能与某些病人的症状改善程度相关免疫疗法的良好反应性与MG的抗体介导性自身免疫

10、发病机制相一致。AchRAb致MG的免疫病理学机制一抗体造成突触后膜的有效烟碱样AchR量减少：抗体的结合造成胆碱结合位点的药理学阻断。抗体与相邻受体交叉连接，增加受体的内在化(internalization)率并进而使受体降解。抗体与受体结合，激活补体反应级联反应。损及突触后膜不仅进一步导致受体丧失，又造成突触间隙增宽，这增加了所释放的乙酰胆碱的弥散，减少了乙酰胆碱分子到达突触后膜的机会。抗体与受体的结合也改变受体的离子通道特性。人类乙酰胆碱受体是蛋白五聚体(分子量为250,000),由两个亚基、一个B亚基、一个亚基(或胎儿型的Y亚基)和一个6亚基组成。乙酰胆碱主要与亚基的细胞外N 一端相结

11、合。乙酰胆碱分子必须与受体亚基相结合，以开放受体内的通道。大多数的肌无力抗体也与亚基的细胞外区域相结合。3、肿瘤与MG大约15%的MG病人有胸腺瘤，大多数胸腺瘤是上皮源性非淋巴细胞来源,90%为良性,易于切除治疗，10%为恶性，病人平均生存5-10年，胸腺增生见于50%的MG病人。胸腺瘤的诊断性检验：抗骨骼肌抗体，尤其是柠檬酸(citric acid,CA)萃取抗原，在大多数MG和胸腺瘤病人中可检测到o抗-C A抗体对MG病人胸腺瘤的的敏感性和特异性为94%。胸部CT扫描对胸腺瘤的敏感性和特异性各为85%和99%o胸腺在MG发病中的作用：大多数MG病人有胸腺组织学异常，如增生或胸腺瘤。去除胸腺

12、可使MG改善。胸腺B-淋巴细胞产生抗AchR抗体，与产生的其它抗体不相称。体外胸腺肌无力B-淋巴细胞，除了增加抗AchR抗体产生，并不产生其它抗体。所有AchR亚基，尤其是胎儿型，可在非肿瘤性MG胸腺表达。相反，MG胸腺瘤不表达任何亚单位，而是产生与亚基有交叉反应的异常蛋白质。向严重免疫缺陷鼠移植MG胸腺组织，可产生持久的血清抗AchR抗体升高和骨骼肌终板的人类IgG沉积;而被动转移分离的MG胸腺细胞，仅表现为一过性抗AchR抗体增加。胸腺中存在肌样细胞，胸腺是T淋巴获得免疫耐受的成熟场所。MG流行病学MG的发病率大约为1/2(),()0()。女性多见，男女之比为3： 2o新生儿至大龄成人均可

13、发病，以三十儿岁的女性和五十几岁的男性发病率最高。5-7%的病例呈家族性发病，然而未证明存在孟德尔遗传现象。在有效的免疫疗法和危象救护应用之前的年代，2030%的死亡是由于呼吸衰竭，20%症状无改变，25%改善，余下的25%缓解。最重的症状通常出现于发病三年之内。当前的免疫疗法及呼吸、危象救护措施，使得MG适当治疗罕有死亡。MG三种主要表现运动系统，有眼外肌、面肌、咀嚼肌、延髓颅神经支配肌肉和呼吸肌。临床上肌肉无力表现为睑下垂(ptosis )、面瘫、构音困难(dysarthria, stammering)、吞咽困难(发音无力、构音不清晰)、咀嚼困难、呼吸衰竭、和四肢肌无力。当肌肉持续活动时肌

14、无力加重(易疲劳性)。胸腺，有胸腺增生(见于70%的青年MG病人)、胸腺瘤(上皮性肿瘤)、或胸腺癌。周围免疫系统，有循环性抗体或其它自身抗体性疾患。全身型MG主要特点是无力和进展性运动易疲劳，复视可为单纯眼肌型唯一的症状，瞳孔从不受累。肌肉消瘦出现较晚，且不突出。病程变化多样且有缓解、恶化，这使治疗效果的评价复杂化。大部分患者于一年内病情发展到顶峰，但数年内仍有一定的好转，疾病的分类有助于预见病程和确定治疗类型。治疗的选择应个体化，有些对单一的用药程式反应好,而其它则需先后或合并用药多种程式。MG的分型：I型：单纯眼肌型，约占14%。IIA型：轻度全身型，有眼肌受累。B型：中重度全身型，延髓肌

15、、眼肌受累III型：急性MG,延髓肌、呼吸肌受累IV型：晚发型MG,通常为其它型于2年内发展而来MG的诊断性检查临床上观察到运动后骨骼肌无力增加而休息后缓解，应疑及MG的诊断。为证实MG应检查：I.肌无力和易疲劳性。可经抗胆碱酯酶而改善，例如，edrophonium(腾喜龙Tensilon)或新斯的明(neostigmine)试验。2.重复刺激和单纤维EMGo3.AchR的循环抗体。有三种主要的试验：测定结合、阻滞和调制乙酰胆碱受体抗体。结合抗体(binding )试验对全身型敏感度为90%,而对眼型肌无力为7()%。调制抗体(modulating)试验对全身型敏感度为90%,而对眼型为27%o然而，阻滞抗体(blocking)试验对全身型敏感度仅为59%,对眼型的敏感度为30%。还发现仅有1%的病人结合抗体试验呈阴性。每种检测的特异性相似，均为99%。胸腺病理学也可能有支持诊断的证据。腾喜龙短效快速的抗胆碱酯酶药。通过抑制乙酰胆碱分解，增加突触间隙内的乙酰胆