CSC2023血脂管理领域小核酸药物进展与展望.docx

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1、CSC2023血脂管理领域小核酸药物进展与展望由中华医学会和中华医学会心血管病学分会主办，湖北省医学会、湖北省医学会心血管病学分会承办，武汉大学人民医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、武汉大学中南医院协办的中华医学会第二十五次全国心血管年会暨2023年湖北省医学会心血管年会已于2023年11月2日至5日在武汉举行。会上，哈尔滨医科大学附属第二医院邢磊教授特别就血脂管理领域小核酸药物进展与展望进行精彩主题演讲。动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosc1eroticcardiovascu1ardisease,ASCVD)已成为我国居民的首要死亡原因，他汀

2、类药物作为血脂控制的一线临床药物，已显示出局限性，进一步的血脂管理需求推动关注新药物、新靶标，小核酸药物从mRNA水平进行调控，阻断致病基因表达，有效降低血脂，展现出独特的优势。1靶向前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin9型(PCSK9)小核酸药物PCSK9小核酸药物通过肝细胞表面受体定向进入肝细胞,利用RNA干扰机制特异性降解PCSK9mRNA,景乡响其蛋白翻译,从而降低PCSK9和1D1-C水平。代表药物为英克西兰(Inc1isrian)zInc1isrian在降低1D1-C的临床疗效是令人鼓舞的。既往已有多个全球多中心III期降脂研究ORION-9、0RI0N-11发表，其结果充分证实了

3、：在18个月研究期间，Inc1isiran仅需一年两针，即可实现强效、长久、平稳的1D1-C降低，降幅可达50%以上,对于备受临床关注的长期疗效和安全性问题QR1ON-3基于II期ORION-I研究，在原有52家中心382例患者基础上，将随访年限由1.5年拓展到4年，结果显示长期安全性良好。近来公布的0RI0N-8研究,部分受试者最长接受了6年以上的治疗，随访期结束时1D1-C达标率约80%z1D1-C较基线平均降低约50%,疗效和安全性与既往III期研究相似。此外，关于Inc1isrian的真实世界研究表明，虽然Inc1isrian的降脂效果不如三期RCT研究，但考虑到真实世界研究受各种混杂

4、因素影响，其疗效及安全性在真实环境下仍与三期结果保持一致，进一步验证了药物的有效性和安全性，为临床降脂优化治疗提供重要参考。2靶向1PA基因(1p(O)小核酸药物脂蛋白(X1p()是一种特殊的低密度脂蛋白，由载脂蛋白-B(叩。B)和载脂蛋白-A(apoA)两部分组成，是一种纤溶酶原样糖蛋白。ApoB在结构和理化特征上与1D1-C相似，目前1P(O)诱发动脉粥样硬化的确切机制尚不清楚，但荟萃分析显示，心血管疾病风险与1P(O)水平增加大致呈线性关系。基线时1p()30mgd1与心血管事件风险比(HR)增加相关，独立于其他心血管危险因素。降低1P(O()水平的新型治疗方法主要基于反义寡核苜酸(AS

5、O)或小干扰RNA(siRNAPe1aCarSer1是一种反义寡核昔酸(ASO)药物通过Ga1NAC递送系统,进入肝细胞，与载脂蛋白mRNA结合，靶向抑制载脂蛋白在肝脏中的合成,从而降低血浆中的脂蛋白(a)。目前I期(NCT02414594)和II期(NCT03070782)试验已完成，可降低1p(a)水平,且没有严重的不良反应。III期试验(NCT04023552)主要观察其对心血管疾病患者的主要心血管事件的影响,该临床试验正在进行中。S1N360是一种小干扰RNA,旨在通过靶向降解1PA基因转录的mRNA来降低1P(a)的产生(基因沉默疗法一项I期随机临床试验已完成,S1N360最高剂量为

6、600mg时，可致1p(a)降低98%,与治疗相关的不良事件通常是轻微的，最常见的是低级别注射部位事件和头痛,II期临床试验正在进行中。3靶向载脂蛋白C3(APOC3)载脂蛋白C3(ApoCIII)是载脂蛋白C族中含量最丰富的一类，通过抑制血管内皮细胞表面的脂蛋白脂酶(1P1)以及肝脂酶(H1)等酶和受体的活性来影响血浆富含甘油三酯脂蛋白(TR1)的代谢。体内异常增高的ApoC3可引起高甘油三酯血症zGaudet等研究报道阻断ApoC3基因的表达，可显著降低甘油三酯的浓度。ARO-APOC3是一种双链肝细胞靶RNA干扰,可特异性沉默APOC3mRNA,降低甘油三酯水平。RBD5044是一种靶向

7、肝细胞APOC3(载脂蛋白C3)mRNA,利用RNA干扰(RNAi)机制抑制AP0C3的表达，通过调节脂蛋白脂肪酶和肝脂酶的活性，促进富甘油三酯脂蛋白（TR1）的清除，最终达到降低血液中甘油三酯（TG）的目的。SHASTA-2研究中，AR0-AP0C3使AP0C3降低73-87%,TG降低78%-86%,non-HD1-C降低34-45%。针对FCS的3期PA1ISADE研究和MD患者的2期MUIR研究正在进行中。4血管生成素样3（ANGPT13）ANGPT13是由肝脏表达的血管生成素样蛋白家族的成员，通过抑制脂蛋白脂肪酶（1P1）和内皮脂肪酶（E1）发挥调节脂质代谢的作用。ANGPT13功能

8、丧失或抑制可显著降低甘油三酯及其他致动脉粥样硬化性脂蛋白的水平。ARO-ANG3是一种皮下给药方式的人工合成双链小干扰RNA（siRNA）分子，靶向肝细胞降解细胞质内的ANGPT13mRNAo动物研究表明ARo-ANG3在抑制ANGPT13mRNA转录本和ANGPT13蛋白的肝脏生成方面非常有效，并相应降低TG、1D1-C和HD1-Co结论和展望全球范围内，ASCVD带来了沉重的疾病负担，其中血脂异常是关键因素之一。而随着降脂治疗理念的升级，血脂管理更加严格，血脂达标也面临更为严峻的挑战。近年来，针对多种靶点的新型药物的出现，为血脂管理带来新的变革，其中，小核酸药物具有高度特异性的治疗靶点，可实现有效精准的血脂管理，同时，由于给药频率的显著降低，从而提高患者依从性，随着临床证据的不断充实，小核酸药物将有望开启降脂治疗的新时代。