037.抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识.pptx

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1、抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识演讲人2024-04-08ASMs的疗效与现状01何时启动ASMs联合治疗02ASMs联合治疗注意事项04总结05ASMs联合治疗方案选择03目 录目 录癫痫是中枢神经系统常见的慢性疾病之一，抗癫痫发作药物（antiseizuremedications，ASMs）是癫痫最重要和最基本的治疗手段，也是癫痫的治疗首选。从20世纪80年代开始，癫痫的药物治疗原则一直强调首选单药治疗，并认为规范且足疗程地使用2种或2种以上的单药治疗失败后再考虑药物联合应用，或仅在单药治疗未达到无发作效果时才推荐联合用药12。近年来，新型ASMs不断问世，部分传统ASMs陆续有新的适应

2、证被批准，但临床上仍有50%的癫痫患者初始单药治疗无法达到无发作，需要选用另一种ASM继续尝试单药治疗或联合其他ASMs添加用药。目前，越来越多的证据表明对于癫痫患者，在第一种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”23。我国目前有超过20种ASMs可供临床选择，对于癫痫患者何时启动ASMs联合治疗、如何选择合适的联合用药方案、多药治疗的注意事项等一系列问题常给临床医生的决策带来困扰。为此，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组组织相关专家，在2011版中华神经科杂志发表的抗癫痫药物应用专家共识4基础上，参考国际抗癫痫联盟（International League Against Ep

3、ilepsy，ILAE）、美国神经病学学会/美国癫痫学会（American Academyof Neurology/American Epilepsy Society，AAN/AES）、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）以及中国抗癫痫协会发布的最新癫痫临床诊疗指南及专家共识，结合当前国内医疗发展实际情况，讨论并撰写了抗癫痫发作药物联合使用中国专家共识，旨在为我国ASMs的联合应用提供更加实用、规范的治疗方案和用药指导。01ASMs的疗效与现状ASMsASMs的疗效与现状的疗效与现状在新诊断

4、为癫痫的患者中，初始单药治疗可以使大约50%的患者达到临床无发作。单药治疗时，由于其药代动力学单一，药物间相互作用少，不良反应少，服用方便，价格相对较低，依从性好，被多个国际、国内癫痫临床诊疗指南推荐，是癫痫药物治疗的首选模式13，5。但在初始单药治疗失败后，是选择更换另一种单药还是联合其他ASMs多药治疗，目前尚无判定依据。有研究结果显示，联合用药与更换另一种药物单用，其痫性发作缓解率无显著差异3，6。在很长一段时间内，由于缺乏循证医学的支持证据，考虑到药物间相互作用、药物不良反应叠加和治疗费用等因素，多数癫痫专科医生倾向于在癫痫首次单药治疗失败后，优先更换第2种或第3种ASM继续单药治疗，

5、无效后再考虑联合用药。随着新型ASMs药物的出现，其作为添加治疗经过严格的随机对照临床试验被证明安全有效；ASMsASMs的疗效与现状的疗效与现状新的ASMs具有更好的药理学特性，如线性药代动力学、药物间相互作用更小、作用机制多样化以及更好的耐受性，极大地促进了癫痫药物联合治疗的进展。一项回顾性队列研究对首次单药治疗失败（即药物剂量50%推荐日剂量，随访3个月，仍未达到癫痫缓解）的患者，根据不同治疗策略分组为原单药治疗增加剂量组、多药联合治疗组、更换单药治疗组，结果提示，多药联合治疗组无癫痫发作率显著高于增加剂量组及更换单药治疗组，增加剂量组与更换单药治疗组间疗效无显著差异，提示第一种ASM治

6、疗失败后，即可以考虑“合理的多药联合治疗”7。ASMsASMs的疗效与现状的疗效与现状首次单药治疗失败后，联合药物治疗可以进一步使20.4%的癫痫患者临床发作得到缓解，其中81.3%的癫痫患者为2种ASMs联用，17.5%为3种ASMs联用，4种及以上多药联用仅占1.2%89。虽然，近年来新型ASMs层出不穷，但局灶性和全面性癫痫无发作率并未显著得到改善。经单药序贯或多药联合治疗后，仍有30%的癫痫患者发作无法得到有效控制，并且随着ASMs添加数目的增多，患者的发作控制增益显著减少。有学者通过临床研究发现，更换第3种ASM单药治疗后，患者的发作缓解率仅增加1%，提示首次单药治疗失败后，可早期尝

7、试不同作用机制的药物联合应用，并尽量避免4种及其以上的药物联合810。ASMsASMs的疗效与现状的疗效与现状ASMs种类繁多，多药联合作用机制复杂，对癫痫专科医生也提出了更高的专业要求。给予患者至少2种适当且耐受的一线ASMs（单药或联合），足量（药物剂量50%推荐日剂量）、足疗程治疗后，仍不能达到癫痫缓解，即患者无癫痫发作的持续时间未达到治疗前最长发作时间间隔的3倍或者1年（两者取其长），则考虑患者为耐药性癫痫，应及时转诊至有更多诊疗经验的正规三甲医院神经内科或儿科的癫痫专科门诊或病房进行重新评估，评估内容包括：癫痫诊断、癫痫发作类型、癫痫综合征诊断、共患病、病因学分析、药物选择、服药是否

8、规律、药物剂量等11。图1总结了新诊断癫痫患者ASMs的选择基本流程。ASMsASMs的疗效与现状的疗效与现状推荐意见：（1）新诊断癫痫患者首选单药治疗。（2）50%的癫痫患者首次单药治疗依然无法控制发作，推荐另一种ASM单药治疗或联合用药。（3）第1种ASM治疗失败后，即可考虑“合理的多药联合治疗”。（4）如果使用至少2种单药或联合适当的ASMs足量、足疗程治疗，癫痫发作仍未得到良好控制，考虑为耐药性癫痫，应及时转诊至有更多诊治经验的正规三甲医院神经内科或儿科的癫痫专科进行重新评估。02何时启动ASMs联合治疗第第1 1种种ASMASM治疗失败后，如何调整治疗方案治疗失败后，如何调整治疗方案

9、当第1种ASM治疗失败后，应分析其原因，是否启用联合药物治疗应视患者具体情况而定，以下情况可考虑首选另一种ASM继续单药治疗：（1）第1种ASM治疗无效；（2）正在使用的药物具有特殊毒性或在低剂量时患者耐受性差；（3）单药治疗患者依从性更好；（4）存在其他疾病，患者已服用多种药物且药物间相互作用复杂；（5）妊娠或计划妊娠女性患者；（6）不能承担多药联合治疗的经济负担。可考虑联合药物治疗的情况，包括但不限于：（1）第1种ASM部分有效；如果患者对使用的第1种或第2种药物耐受性良好，有一定效果但未达到最佳疗效时可以考虑联合用药。（2）连续2个单药控制不佳可以考虑联合用药。（3）痫性发作频繁可能造成

10、无法承受的严重后果，为规避风险，可以考虑优选联合用药。（4）首选药物疗效肯定但患者耐受性差，其他单药替换治疗疗效不佳的患者可优先考虑联合用药13。早期识别难治性癫痫综合征及药物难治性癫痫早期识别难治性癫痫综合征及药物难治性癫痫对具存在潜在耐药风险、易发展为药物难治性癫痫的患者，一经确诊即可开始ASMs联合治疗，即初始治疗即为联合药物治疗，但病例多来源于专家评议或系列病例报告，随访率低，证据级别较低。易发展为难治性癫痫的癫痫综合征有：婴儿早期发育性癫痫性脑病（大田原综合征和早期新生儿及婴儿肌阵挛脑病）、婴儿癫痫性痉挛综合征（West综合征和不符合West综合征的婴儿痉挛症）、LennoxGast

11、aut综合征、Rasmussen综合征等。药物难治性癫痫的患病率约为30%，儿童的平均患病率为15%。尽管近20年来，新型ASMs不断推出，但新诊断的药物难治性癫痫患者的比例并未显著减少1214。多因素分析结果显示，新诊断癫痫患者预测成为难治性癫痫的高危风险因素有：癫痫家族史、热性惊厥、脑部外伤、共病精神疾病、吸食毒品、痫性发作频繁、症状性癫痫、早期识别难治性癫痫综合征及药物难治性癫痫早期识别难治性癫痫综合征及药物难治性癫痫影像学异常、智力残疾、癫痫持续状态等，提示患者可能需要联合用药控制发作1517。在特发性全面性癫痫的不良预后因素分析中，发现对丙戊酸钠耐药可能是影响药物治疗预后的重要预测因

12、素18。推荐意见：（1）当第1种ASM治疗失败后，如果第1种ASM部分有效且耐受性好，或更换第2种单药仍然控制不佳，发作频繁后果严重，可以考虑ASMs联合治疗；（2）早期识别难治性癫痫综合征、药物难治性癫痫，对具有潜在耐药风险、易发展为药物难治的癫痫患者，可早期尝试ASMs联合治疗。03ASMs联合治疗方案选择ASMsASMs联合应用原则联合应用原则ASMs联合应用并无统一的标准方案，但需依据国内外癫痫药物治疗指南及专家共识遵循基本原则。添加治疗的ASMs应对目前的癫痫发作类型有效，不加重发作的同时具有良好的安全性和耐受性，选用添加药物时还需综合考虑患者的共患病、年龄、性别、经济因素等。202

13、3年的修订版临床诊疗指南：癫痫病分册提出ASMs联合治疗的4项原则：（1）联用的ASMs作用机制不同；（2）药效动力学显示药物具有疗效协同增强作用；（3）药代动力学显示药物之间无相互作用或至少无不良协同作用；（4）不良反应无协同或叠加1。如果联合治疗未使患者获益，建议选用其他单药治疗或者更换药物联合使用方案，以取得疗效和不良反应耐受的最佳平衡1，3，1920。无论单药或多药联合治疗，癫痫药物治疗的最终目的是降低癫痫的发作频率和减少药物的不良反应，提高患者的生活质量。ASMsASMs联合应用原则联合应用原则更换药物或添加第2种药物联合治疗，应考虑选择作用机制不同的药物。当患者已经使用2种或以上的

14、ASMs治疗无效时，建议更换联合用药方案或再添加另一种药物治疗，并尽可能选用与之前所用药物机制互补的ASMs；如果患者已经使用3种或以上的ASMs治疗无效时，推荐暂不添加其他药物，建议对已有的用药方案进行调整：把联用的ASMs按用药先后顺序排序，根据疗效减药；多药治疗无效的患者几乎都是难治性癫痫，其发病机制复杂多样，需要添加另一种ASM时，更应注意药物作用机制的互补8，21。使用钠离子通道阻断剂和其他广谱ASMs联合，无癫痫发作率可能更高5。除作用机制外，药物的不良反应也是癫痫患者选药的关键因素22。癫痫药物治疗的主要目标不仅是希望实现患者癫痫无发作，还希望尽可能减少药物的不良反应，增加患者的

15、药物耐受性。因此，选择ASMs时应综合考虑药物疗效及可能的药物不良反应。WHO推荐优先选用药物不良反应风险小的ASMs23。ASMsASMs联合应用常见方案联合应用常见方案依据药物作用机制的不同对常用ASMs进行分类（表1）。包括：钠离子通道阻滞剂（SC）、选择性增强电压门控钠通道的慢失活（VGSC）、氨基丁酸类似物（G）、突触囊泡蛋白A结合剂（SV2）、高选择性非竞争性氨基3羟基5甲基4异唑丙酸亚型谷氨酸受体拮抗剂、其他或多种作用机制共存（M）。ASMsASMs联合应用常见方案联合应用常见方案一项关于局灶性癫痫联合用药情况的调查分析结果显示，在入选的8615例癫痫患者中，26.3%采用SC+

16、SV2方案治疗，21.5%为SC+M联合使用，19.0%为G+SC联合用药，13.9%为SC+SC两类药物联合，8.6%为G+M，7.5%为G+SV2，3.3%为G+G联合应用19。分析结果显示，将拉考沙胺与传统钠通道阻滞剂（包括卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英钠）或非钠通道阻滞剂联合应用时，均可显著降低癫痫的发作频率；但将拉考沙胺与传统钠通道阻滞剂联用时，则可能导致更多的不良反应，需密切监测。该研究还发现，具有相同或类似作用机制的ASMs联用时，可能会导致更高的停药率和住院、急诊风险24。ASMsASMs联合应用常见方案联合应用常见方案2011年中国抗癫痫药物应用专家共识4及临床诊疗指南：癫痫病分册（2023修订版）1对于ASMs的联合用药进行配伍推荐，依据临床研究证据级别确定等级，当证据级别为A/B时加入“首选药物”；当证据级别为C时加入“单药替代或添加药物”；当证据级别为D时加入“可考虑添加药物”。依据癫痫发作的类型，临床医生可以选择不同的联合治疗方案：（1）在全面性癫痫的药物治疗中，丙戊酸是与其他药物联合治疗的首选，如果丙戊酸不适用，则推荐拉莫三嗪或左乙拉西坦，也可考虑托吡