082.重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）.pptx

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1、重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）演 讲 人2 0 2 4-0 8-0 9目录01.定义07.处理03.病理和病理生理学05.分型02.流行病学和疾病负担04.影响哮喘控制的因素06.诊断和评估支气管哮喘（简称哮喘）是一种具有可变性气流受限的慢性气道炎症性疾病，由于在全球范围内广泛推广抗炎治疗和实施有效的管理，疾病预后有了显著的改善。重度哮喘由于具有明显的异质性和复杂的病理生理特点，表现为临床控制水平差，反复急性发作，严重影响患者生活质量，具有高度的疾病未来风险，同时也动用了额外的医疗资源，造成了严重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。因此，提高重度哮喘的诊治和管理水平对改善哮喘

2、的整体控制水平和疾病预后以及降低医疗成本都具有重要意义。中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会和中国哮喘联盟组织国内有关专家进行了认真的讨论，并参考国际上相关指南和共识文件以及近年发表的有关重度哮喘的重要文献，在2010年发表的难治性哮喘诊断与处理专家共识和2017年重症哮喘诊断与处理中国专家共识的基础上再次修订。希望能在重度哮喘的定义、诊断、评估以及管理等方面更新认识，特别是结合近些年有关2型炎症的概念，进一步完善了个体化的生物治疗方案，以推动哮喘精准化治疗的开展。定义01定义长期以来，国内外对重度哮喘的定义尚不统一。曾有许多与重度哮喘有关的术语，如severe asthma、refract

3、ory asthma、difficult to control asthma、poorly controlled asthma、drug-resistant asthma、severe treatment-resistant asthma、severe and difficult-to-treat asthma、corticosteroid-insensitivity asthma、corticosteroid-dependent and/or resistant asthma、brittle asthma、irreversible asthma，相应的，国内文献则使用重症哮喘、重度哮喘、难治

4、性哮喘、难控制哮喘、未控制哮喘、药物抵抗哮喘、重度治疗抵抗哮喘、重症难治性哮喘、激素不敏感哮喘、激素依赖和（或）抵抗哮喘、脆性哮喘、不可逆哮喘等名称。定义本共识参照2023更新的全球哮喘防治创议（GINA）提出的意见，将重度哮喘定义为：在排除患者依从性及药物吸入技术因素外，规律联合吸入高剂量糖皮质激素和长效2受体激动剂（LABA）治疗3个月或以上，并在充分管理影响哮喘控制各种因素后，不能达到哮喘控制的患者，或上述治疗降级后失去控制的患者。重度哮喘患者具有高度的疾病未来风险，即来自疾病本身的风险（哮喘急性发作、肺功能损害和死亡）和药物不良反应的风险。流行病学和疾病负担02流行病学和疾病负担重度哮

5、喘的患病率在成人和儿童中均无确切的流行病学资料。2000年美国胸科学会（ATS）制定的难治性哮喘共识指出，难治性哮喘约占哮喘患者的比例5%；2014年欧洲呼吸学会（ERS）和ATS制定的关于“重度哮喘的定义、评估和治疗指南”指出，重度哮喘约占哮喘患者的5%10%。中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调查（CARE）结果显示，我国14岁及以上青少年和成人哮喘患病率为1.24%，其中重度哮喘占7.1%，重症难治性哮喘占5.99%。在哮喘儿童中，重度哮喘患病率约5%。2018年北欧国家NORDSTAR队列研究显示：617岁哮喘儿童中重度哮喘患病率为0.3%1.0%，较成人重度哮喘患病率3.5%5.4

6、%低。流行病学和疾病负担尽管重度哮喘在哮喘患者中仅占少数，但哮喘疾病负担的很大一部分来自这类患者。重度哮喘患者病情复杂，症状波动大，用药级别高。研究显示，重度哮喘患者在其一生中因哮喘而导致急诊就诊率、住院率和入住重症监护病房率均明显增加，生活质量下降，导致疾病诊治过程中卫生资源消耗巨大。相对于轻中度哮喘，重度哮喘急性发作风险高出5倍。重度哮喘相关医疗成本约占哮喘患者医疗总成本的60%以上。美国重度哮喘治疗直接花费人均每年高达14 212美元，欧洲重度哮喘治疗直接花费人均每年，西班牙为2 635欧元，丹麦为15 749欧元，英国为2 9124 217英镑；韩国重度哮喘人均每年治疗直接花费为2 2

7、14美元。但目前尚无我国重度哮喘患者急诊就诊率、住院率和相关花费的流行病学数据。此外，重度哮喘导致的间接损失包括劳动能力丧失、学业影响、早年死亡等。重度哮喘导致年死亡风险为6.7/100人年。病理和病理生理学03气道炎症异质性明显一、重度哮喘的气道炎症特点1.与轻中度哮喘相比，重度哮喘的气道炎症水平更严重，与多种炎症细胞和炎症因子的异常产生和释放有关。-气道上皮损伤更为严重，诱导痰中嗜酸粒细胞及中性粒细胞数量升高更明显。-重度哮喘损伤的气道上皮可产生更多 IL-25、IL-33 和 TSLP，促进 Th2 型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13 等）表达水平增加，且明显高于轻中度哮喘。二、

8、相关细胞因子的作用1.IL-4 -促进 Th0 细胞向 Th2 细胞分化。-促进 B 淋巴细胞生成 IgE。2.IL-5 -促进嗜酸粒细胞成熟和活化。3.IL-13 -诱导 B 淋巴细胞生成 IgE。-促进嗜酸粒细胞向气道迁移。-促进成纤维细胞增殖及胶原合成。-诱导气道平滑肌细胞收缩引起气道反应性升高。气道炎症异质性明显三、恶性循环形成上述细胞因子可进一步促进 2 型炎症，形成恶性循环。此外，IL-4 和 IL-13 对人类肥大细胞转录有直接影响。肥大细胞在气道平滑肌中的浸润是重度哮喘的重要病理特征之一，这可能是哮喘难以控制及气道反应性增高的重要因素。四、中性粒细胞相关情况部分重度哮喘气道可见

9、中性粒细胞浸润增多，伴有 MMP-9、TGF-和 IL-6 表达增加。1.MMP-9 -可降解血管胶原，参与血管内皮生长因子（VEGF）的释放进而促进新生血管形成。-可降解上皮下胶原促进上皮细胞迁移、成纤维细胞增殖和胶原形成，从而促进气道重塑。2.在 TGF-和 IL-6 的共同诱导下，Th0 细胞向 Th17 细胞分化，分泌 IL-17 和 IL-22 等细胞因子，抑制纤维细胞和上皮细胞凋亡，加重气道重塑，诱导激素抵抗。气道炎症异质性明显注：IL为白细胞介素；TSLP为胸腺基质淋巴细胞生成素；DC为树突状细胞；Th为辅助性T细胞；ILC2为2型固有淋巴细胞；TARC为胸腺活化调节趋化因子图1

10、 Th细胞分化与气道炎症关系示意图气道重塑严重一、气道重塑的病理特征气道壁损伤和修复的重复循环可引起气道重塑，其病理特征包括：1.上皮损伤。2.杯状细胞增生、黏液腺肥大和黏液性化生。3.上皮下纤维化、成纤维细胞增殖和活化、基底膜增厚、细胞外基质（ECM）蛋白沉积。4.平滑肌增生和肥大。5.血管生成和通透性增加。6.神经重塑等。气道重塑严重二、气道结构性细胞在气道重塑中的作用气道结构性细胞（如上皮细胞、平滑肌细胞等）在重度哮喘气道重塑中发挥重要作用，可通过释放如表皮生长因子（EGF）、TGF-、角化生长因子、成纤维细胞生长因子（FGF）、VEGF 等细胞因子、趋化因子及生长因子参与气道炎症与气道

11、重塑，引起持续性气流受限并加重气道高反应性。三、重度哮喘气道重塑的特点1.与轻中度哮喘相比，重度哮喘的气道重塑出现更早也更为严重，其上皮层及平滑肌层明显增厚。2.其外周血中可分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞数量明显高于一般哮喘患者。3.气道的血管增生、扩张，黏液腺增生、分泌增多，基底膜增厚更显著、气道弹性下降。气道重塑严重四、重度哮喘气道重塑的后果上述病理改变可导致气流受限不可逆，肺功能进行性下降，症状更严重且难以控制。部分重度哮喘气道还存在神经重塑，气道内交感神经和副交感神经纤维数量和分布发生改变，导致哮喘患者气道高反应性持续和神经介导的气道收缩，增加了哮喘治疗的难度。气道重塑严重注：IL为白

12、细胞介素；DC为树突状细胞；TSLP为胸腺基质淋巴细胞生成素；Th为辅助性T细胞；IFN-为-干扰素；TNF-为肿瘤坏死因子；TGF-为转化生长因子-；CXCL8为趋化因子配体8；CysLTs为半胱氨酰白三烯；MMPs为基质金属蛋白酶；ROS为活性氧；PGs为前列腺素；NE为中性粒细胞弹性蛋白酶图2 气道重塑的发生机制示意图与遗传因素相关重度哮喘受遗传因素、环境因素、社会心理因素、行为特征和共患疾病等多因素共同影响，其中遗传因素在重度哮喘的发生与发展中发挥了重要作用。遗传相关研究主要通过全基因组关联分析（GWAS）及表达数量性状位点（eQTL）研究等方法，分别实现单核苷酸多态性（SNP）筛选及

13、变异基因定位功能，帮助寻找疾病相关变异基因，并推测其潜在生物学功能。重度哮喘具有多基因遗传特征，有研究报道了128个SNP位点、35个基因变异型与哮喘相关；另一项纳入5 414例中重度哮喘患者及21 471例对照人群的GWAS研究发现24个基因变异型与中重度哮喘相关。进一步研究发现，位于MUC5AC区域的rs11603634仅与中重度哮喘相关，与轻度哮喘关联无统计学意义，并观察到在重度哮喘患者气道上皮细胞中MUC5AC高表达。而MUC5AC在气道高反应及黏液栓塞中发挥作用。与遗传因素相关重度哮喘严重程度及其病理、病理生理改变也与遗传因素相关。近年来，大量与重度哮喘相关的基因突变位点及变异基因型

14、被报告，例如：CDHR3区域rs6967330突变与儿童发病、反复重度发作哮喘相关；TSLP基因变异型与包括哮喘在内的诸多疾病的严重程度相关，TSLP区域rs1837253突变与重度哮喘相关；染色体17q21区域ORMDL3、GSDMB、ZPB2等基因相关突变与早发哮喘、重度哮喘发作有关；TGF-区域突变可能与儿童和成人哮喘的严重程度相关；IL-33、IL-1 RL1变异与哮喘严重程度有关；IL-4受体位点突变与持续性的气道炎症、重度哮喘急性发作及黏膜下肥大细胞浸润相关；IL-6受体突变与肺功能降低和哮喘严重程度相关。目前所报告的众多基因改变，是否为重度哮喘所特有，是否在相关生物学功能中占据关

15、键地位，仍需进一步证实。与遗传因素相关此外，遗传药理学等相关研究也证实基因突变会降低患者对哮喘药物的治疗反应性，包括糖皮质激素、白三烯调节剂、2受体激动剂等。研究显示，许多基因突变位点与哮喘激素抵抗相关，如GLCCI1区域rs37973突变与哮喘患者激素治疗反应性降低有关。糖皮质激素反应性降低糖皮质激素是哮喘治疗的核心用药，重度哮喘常伴有激素反应性降低，部分患者虽经充分的激素治疗，临床症状及肺功能等仍改善不佳，这类哮喘也被称为激素抵抗性哮喘或激素不敏感性哮喘等。重度哮喘中部分患者气道以中性粒细胞浸润为主，此类患者对激素治疗不敏感；但也有研究显示，部分表现为持续性嗜酸粒细胞炎症的哮喘患者也对激素

16、治疗反应不佳，表明激素反应性降低的潜在机制是复杂多样的。目前认为，激素反应性降低的机制包括先天遗传因素及后天继发因素。后天继发因素包括了激素生物学功能各环节异常表现。糖皮质激素进入靶细胞与胞浆中糖皮质激素受体（GR）结合形成糖皮质激素/GR复合体，转位进入细胞核后，可以通过直接绑定DNA序列、转录因子或启动子糖皮质激素反应原件（GRE）等调控特定基因的转录。GR分为两种亚型，糖皮质激素反应性降低后天继发因素包括了激素生物学功能各环节异常表现。糖皮质激素进入靶细胞与胞浆中糖皮质激素受体（GR）结合形成糖皮质激素/GR复合体，转位进入细胞核后，可以通过直接绑定DNA序列、转录因子或启动子糖皮质激素反应原件（GRE）等调控特定基因的转录。GR分为两种亚型，GR-经不同修饰可调控糖皮质激素/GR复合体形成、转位入核、绑定DNA等生物活性；GR-可竞争性抑制GR-活性，并能直接或通过影响转录因子通路阻断GR-的核转位。激素抵抗相关的分子机制，包括GR-表达减少，GR-与糖皮质激素、DNA亲和力下降，GR-表达增加，以及组蛋白脱乙酰酶2（HDAC2）活性降低和糖皮质激素诱导的抗炎症基因表达降低等。