胰高糖素样肽‐1受体激动剂改善代谢综合征的临床应用研究进展2023.docx

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1、胰高糖素样肽-1受体激动剂改善代谢综合征的临床应用研究进展2023摘要代谢综合征(MS)是一组与肥胖流行增加相关的常见代谢紊乱，其组分包括腹型肥胖、脂质异常、高血糖症和高血压等。胰高糖素样肽T受体激动剂G1P-1RA的临床应用日趋增多赊最初用于降低2型糖尿病:T2DM)患者血糖以外，近年也出现了诸多改善代谢综合征(MS)的证据，包括减轻体重、改善血脂谱、降低血压等，并对治疗非酒精性脂肪性肝病、帕金森病及阿尔茨海默病、多囊卵巢综合征具有潜在价值。该文围绕G1P-IRA对MS的治疗作用及前景进行阐述以期为临床MS的治疗提供参考。代谢综合征(metabo1icsyndrome,MS)是一组与肥胖流行

2、增加相关的常见代谢紊乱，其组分包括腹型肥胖、脂质异常、高血糖症和高血压等，这些疾病现已成为全球主要的健康威胁。在上海、北京、武汉等大中城市，中国人群MS的粗患病率为14%16%,标化患病率为9%12%1oMS的主要病理生理机制在于脂肪酸过度积蓄的胰岛素抵抗。血脂异常是胰岛素抵抗常见的并发症之一，其特征是低密度脂蛋白胆固醇(owdensity1ipoproteincho1estero111DK)和甘油三酯水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇(high-density1ipoproteincho1estero1zHD1)水平降低。这些脂质异常是由于游离脂肪酸过量，从而诱导肝脏合成甘油三酯增加引起。而总胆

3、固醇或1DK水平上升,可引起对血管收缩以及对血管生成素升压反应增强，还可导致组织血管生成素释放增多，使1D1C氧化，引起结构性或功能性血管损伤，进而出现临床高血压2oMS组分影响患者的临床结局，组分发生越多，心血管疾病风险也随之上升。对3976例受试者随访13年的RIVANA研究结果显示，每增加1个MS组分，心肌梗死、卒中和心血管疾病(cardiovascu1ardisease,CVD)死亡的复合风险比为1.22(1.091.36),全因死亡风险比为1.22(1.11-1.33)3。近年来肠促胰素的临床应用取得了诸多进展,胰高糖素样肽T(g1ucagon-1ikepeptide-1,G1P-1

4、)是肠促胰岛素家族成员，最主要的靶器官是胰腺，对供田胞和以田胞进行双重调节。G1P-1受体不仅存在于胰腺细胞，胃肠道、心脏、皮肤、神经系统等也有G1PT受体的表达，对不同靶器官发挥作用,因此,G1P-1具有降低血压、改善血糖、减轻体重、缓解肝脏脂肪变性、增加胰岛素敏感度、缓解炎症和心力衰竭等作用。首个胰高糖素样肽T受体激动剂(g1ucagondikepeptide-1receptoragonist,G1P-1RA)艾塞那肽于2005年获批上市,G1P-1RA可分为短效、长效及超长效制剂，其半衰期、给药频率、药代动力学特点和清除途径均有所不同4oG1P-1RA在MS中的临床应用日益广泛，也获得了

5、更多的循证证据。一、G1PTRA降糖的临床证据2型糖尿病(type2diabetesme11itus,T2DM)是以高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对受损为主要表现的,我国2015至2017年18岁人群糖尿病患病率达11.2%5oG1P-1RA对血糖具有双重调节机制，血糖升高时，G1P-1与胰岛细胞上的G1P-1受体结合诱导产生胰岛素分泌囊泡的胞吐作用，同时通过与以田胞的受体结合或间接抑制。细胞分泌胰高糖素,通过与B细胞上的受体结合发挥血糖调节作用6。G1P-1RA可显著增加T2DM患者胰岛素分泌，以葡萄糖浓度依赖的方式控制血糖。研究显示,相较于安慰剂治疗,T2DM患者单次接受7.5gkg（约

6、0.7mg）利拉鲁肽治疗后，胰岛素分泌率显著升高，但当血糖浓度较低时，两组差异趋于减小7。另一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,T2DM患者在接受司美格鲁肽治疗后,胰岛素分泌率为512mmo1/1,治疗比例估算值达到2.45（95%CI2.16-2.77,P0.0001）8oG1P-1RA的降糖效果显著，除阿必鲁肽外，所有G1P-1RA方案治疗24-30周,均可以显著降低糖化血红蛋白（g1ycatedhemog1obinA1c,HbA1c）,提高治疗达标率。SUSTAIN系列研究纳入了超过11Ooo例T2DM患者，比较了G1P-1RA司美格鲁肽单药对比安慰剂（SUSTAIN1研究I9、西格列汀（

7、SUSTAIN2研究）10、艾塞那肽微球（SUSTAIN3）11、甘精胰岛素（SUSTAIN4研究）12、联合背景疗法（基础胰岛素加入或不加入二甲双服）对比单纯背景疗法（SUSTA1N5研究）13、度拉糖肽（SUSTAIN7研究）14、卡格列净（SUATAIN8研究）15、联合钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SOdiUmpIUeoSeCOtranSPOrter2inhibitor,SG1T2i）对比SG1T2i单药（SUSTAIN9研究）16、利拉鲁肽（SUSTAIN10研究）17和对比门冬胰岛素（SUSTAIN11研究）18的治疗效果。结果显示，与安慰剂及其他降糖治疗相比，司美格鲁肽均可显著降低

8、HbA1C水平（表1%SUSTAINChina研究则评估了司美格鲁肽在中国二甲双服治疗效果不佳的早期糖尿病人群中的疗效，结果显示，接受司美格鲁肽治疗的中国患者HbAIC降低1.8%,HbA1c达标率达86.1%,且低血糖风险低，依从性佳19。随机、双盲、3b期研究SUSTAINFORTE研究显示，采用2.0mg司美格鲁肽治疗的T2DM患者HbA1c下降2.2%,而采用1.0mg剂量的患者HbA1C下降1.9%,提示司美格鲁肽降糖作用与剂量相关20。表ISUSTAIN系列研究中的血树和体重治疗结果汇总研究对照组诃关格件肽剂fit（mg）患者数（例）观察时间（周）和基线相比析化血红蛋白降低蝌度（%

9、）和基线相比体重降低幅度（kg）SUSTAINI1*安撤制0.5,1.0388301.5.1.63.7.4.5SUSTAIN!110西格列汀0.5,1.01231561.3,1.643.6.1SUSTAIN3u,艾洪耶肽微球1.0809561.55.6SUSTAIN412甘精映岛素0.5,1.01089301.4.1.63.5,5.2SUSTAIN51旅础胰岛素联合或不联合司美格鲁肽0.5JO397301.4J.83.7.6.4SUSTAIN?114度拉糊肽0.5,1.0I201401.5J.84.6.6.5SUSTAIN8“卡格列净1.0788521.55.3SUSTAIN9i1fcSG1T

10、2i1.0302301.43.8SUSTAIN10利拉鲁1.0577301.75.8SUSTAINI1,*门冬胰岛素1.0I748521.54.1其他G1P-1RA也表现出良好的降糖作用。一项随机研究中纳入了226例主要通过饮食控制且未接受过任何口服降糖药物治疗的T2DM患者,应用利拉鲁肽0.1、0.3、0.6或0.9mg剂量组患者的HbA1c分别下降0.79%、1.22%、1.64%和1.85%,在利拉鲁肽09mg剂量组中，HbA1c7%者占75%,HbA1c6.5%占57%,血糖达标率显著优于安慰剂组21。3期、双盲、安慰剂对照、多中心试验AMP11TUDEw证实了使用EfPeg1enat

11、ide剂量2、4、6mg的患者,HbAIc分别自基线8.1%（65mmo1/mo1）降低至6.9%（52mmo1/mo16.6%（49mmo1/mo1）和6.4%（47mmo1/mo1）,研究人员正尝试开发Efpeg1enatide每月1次的长效制剂22o一项Meta分析纳入34项随机对照研究,研究对象为使用口服药物（通常为二甲双服）血糖控制欠佳的T2DM患者，比较了G1P-1RA（艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、他司鲁肽、利司那肽、度拉糖肽）与安慰剂或另一种G1P-IRA的疗效。结果提示,相较于安慰剂，纳入研究所涵盖的所有G1P-1RA均可降低HbA1c（降低范围0.55%1.38%）23o网

12、络荟萃分析发现，除阿必鲁肽外，其他G1P-1RA（如司美格鲁肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽）可显著降低患者HbA1c（降幅为0.25%1.79%）和体重（降幅为0.11-5.01kg）;其中司美格鲁肽的达标率（HbA1c7.0%）达86%（57%86%）,是入选G1P-1RA中最高的24。G1PTRA还具有心血管保护作用。CVD是糖尿病患者的主要死亡原因,我国47.5%的男性和49.7%的女性糖尿病患者死于CVD25,糖尿病患者往往还伴有其他MS组分。SUSTAIN6研究显示，司美格鲁肽显著降低主要不良心血管事件（majoradversecardiovascu1arevent,MACE）风险

13、达26%,其中对MACE风险的降低主要受非致死性卒中风险下降（风险下降39%）的驱动，但司美格鲁肽治疗组和对照组心血管死亡风险相当26o度拉糖肽是另一长效G1PTRA。在一项与二甲双服对比的研究中，度拉糖肽单药治疗T2DM患者26周，使HbAIC自基线降低0.78%,显著优于二甲双肌组（降低0.56%）27。艾塞那肽是短效G1P-1RAo一项为期24周的研究显示，艾塞那肽单药治疗T2DM患者（基线HbA1c7.8%）24周，可使HbAIC自基线下降0.9%,而安慰剂组这一下降幅度仅为0.2%28o另一短效G1P-1RA利司那肽在单药治疗研究中使得T2DM患者HbA1C降低0.85%,优于安慰剂

14、组的0.2%29oG1P-1RA的CVOT荟萃分析还显示，对于T2DM患者，无论是否合并已确诊的CVD还是仅合并CVD高危因素，G1P-1RA类药物均可降低远期的心血管事件发生风险30,可应用于T2DM人群心血管病的二级预防与一级预防。另有一项纳入了15项研究的Meta分析发现，在亚洲人群为主的研究中，G1PTRA可将HbA1c降低1.16%,而在非亚洲人为主的研究中，HbA1c降低0.83%,提示G1PTRA的降糖疗效在亚洲人群与非亚洲人群之间可能存在异质性31。我国人群近年来BM1指数不断升高32,2015年我国腹型肥胖患病率已达至IJ46.9%33在体重正常的人群中,26.0%存在腹型肥

15、脂34,在糖尿病人群中，65.8%存在腹型肥胖35。G1P-IRA通过多个机制减少内脏脂肪，包括：减少肝脏和肠系膜中脂肪沉积、增加脂肪酸氧化、诱导白色脂肪组织褐色脂肪样变改善肥胖36o已有包括GETGOA1-X研究、1EAD6研究、DURAT1ON系歹U研究、HARMONY7研究、AWARD-1研究和AWARD-6研究以及SUSTAIN系列研究在内的多项针对糖尿病患者的3期研究证实，G1P-1RA具有减轻体重、缩小腰围以及减少内脏脂肪的作用37o对SUSTAIN1-5研究和SUSTAIN7研究进行进一步综合分析显示，司美格鲁肽具有明显降低体重的作用，司美格鲁肽0.5mg可降低体重3.54.6kg,1.0mg可降彳氐体重4.56.5kg38oSUSTAINChina研究则证实了司美格鲁肽在中国人群中显著的减重效果，治疗30周后T2DM患者腰围显著缩小39o此外，G1P-1RA均可减少患者的内脏脂肪。STEP系列研究旨在评估每周1次皮下注射司美格鲁肽的减重效果，共招募超过4500例超重或肥胖的成人。其中，STEP1研究纳入1961例肥胖或超重成人，结果显示，司美格鲁肽可使受试者体重下降1