恩沙替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌专家共识.docx

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1、恩沙替尼治疗A1K阳性非小细胞肺癌专家共识非小细胞肺癌患者间变性淋巴瘤激酶(A1K)突变率为3%7%。与表皮生长因子受体阳性非小细胞肺癌患者比较，A1K突变非小细胞肺癌患者更易获得长期生存，因此，A1K突变被称为钻石突变。目前，在全球范围内，A1b酪氨酸激酶抑制剂(TKD药物已经有三代药物。中国已获批的A1K-TKI第一代药物为克哇替尼，第二代药物为阿来替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼。恩沙替尼为中国自主原研的A1K-TKI,其疗效与阿来替尼相似，耐受性表现为一过性皮疹，从患者长期生存的角度而言，顺应性更好。恩沙替尼引起的皮疹表现与其他A1bTKI药物不同，为了便于临床应用和为患者提供更多的治疗选择，

2、在中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会的指导下，专家收集汇总了恩沙替尼常见的不良反应,并结合临床实践制定了明确的不良分级及具体处理方案，以期为临床医师提供相应的参考依据。【关键词】肺肿瘤；间变性淋巴瘤激酶阳性；间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂；不良反应；专家共世界卫生组织数据显示，肺癌为恶性肿瘤死亡的主要原因。2023年，全球肺癌死亡病例数为180万例，占所有恶性肿瘤相关死亡的18%o全球新发肺癌病例数占全部新发恶性肿瘤的11.4%,2023年中国新发肺癌病例数为82万例，占中国新发恶性肿瘤的17.9%,肺癌死亡病例数为71万例，占恶性肿瘤死亡总数的23.8%o根据组织学分类，肺癌分为小

3、细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中NSC1C主要包括腺癌、鳞癌与大细胞癌,NSC1C占肺癌的80%85%。间变性淋巴瘤激酶是一种跨膜受体酪氨酸激酶，1994年学者首次在间变性大细胞淋巴瘤中发现NPM1-A1K的融合，其是肿瘤的致癌驱动基因。有研究显示，A1K融合在不同分期NSC1C患者中的发生率存在差异,在早期患者中A1K融合发生率为2.4%8.6%,在晚期患者中为8.7%9.0%。A1K基因融合在不吸烟或有轻度吸烟史的年轻人群以及黏液腺癌患者中发生率较高。A1K融合患者常合并中枢神经系统转移，基线存在CNS转移是A1K阳性患者的不良预后因素。克哇替尼是首个获批的A1K抑制剂，与化疗比较，显著改善了

4、A1K阳性晚期NSC1C患者的治疗效果。近年来，新一代A1K抑制剂如塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼以及劳拉替尼陆续获批上市。与克嗖替尼比较，新一代A1K抑制剂的全身及CNS疗效均显著改善，成为A1K阳性晚期NSe1C患者的重要治疗手段。盐酸恩沙替尼（商品名：贝美纳）是首个也是目前唯一获批上市的国产新一代A1K抑制剂，能作为小分子腺喋吟核甘三磷酸类似物进入细胞内，竞争性抑制A1K与ATP的结合，阻断酪氨酸激酶的磷酸化过程，从而抑制癌细胞生长、增殖、生存等信号通路的传导，最终诱导癌细胞凋亡。由于盐酸恩沙替尼在接受克嗖替尼治疗后进展或对克嗖替尼不耐受的A1K阳性局部晚期或转移性NSC1C患者

5、的治疗中显示出良好的疗效及安全性，2023年11月17日中国国家药品监督管理局（NatiOna1Medica1ProductsAdministration,NMPA）批准盐酸恩沙替尼上市。为了更好地指导临床合理有效地使用盐酸恩沙替尼，为肺癌患者服务，中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会组织专家共同编写了本共识,以供同道借鉴参考。本共识将随盐酸恩沙替尼新研究成果的发布适时更新。一、恩沙替尼的结构恩沙替尼是在克哇替尼的基础上改造的，与克嘎替尼比较，恩沙替尼保留了革氧基，并创新性地以氨基哒嗪为药效基团，取代了克嗖替尼的氨基叱咤（图1）。氨基哒嗪能够与A1K形成2个氢键，并且在氨基哒嗪和苯基之间加

6、入的酰胺键可与A1K形成1个新的氢键，共形成3个氢键，多于克哇替尼形成的2个氢键，这使恩沙替尼对A1K的结合力强于克嗖替尼，从而且具有更好的选择性。与克哇替尼比较，恩沙替尼增加了1个苯环和2个甲基，进一步增加了其脂溶性和亲和力，为恩沙替尼具有更好的血脑屏障穿透能力提供了结构基础。二、恩沙替尼的临床前数据1 .恩沙替尼在分子水平对A1K酪氨酸激酶的抑制活性：一项A1K抑制剂的研究综述显示，克嗖替尼对A1K活性的半数抑制浓度（ha1fmaxima1inhibitoryconcentration,IC50）值为4.5nmo11,而恩沙替尼对A1K活性的IC50值0.4nmo11,显示出更强的抑制作用

7、。美国I期研究（eXa1t2）显示，恩沙替尼对伴有特定突变位点的A1K酪氨酸激酶也有很强的抑制作用，A1K突变位点包括F1174.C1156Y等，其IC50值均0.4nmo11（表Do除A1K之外，恩沙替尼还对ROS1、TRK.MET等靶点具有较强的抑制能力（表1）,如恩沙替尼、克嗖替尼对MET酪氨酸激酶的IC50值分别为0.74nmo1/1和0.51nmo11o2 .恩沙替尼在肺癌细胞株中对A1K的抑制能力：在H3122肺癌细胞株中，恩沙替尼和克嘎替尼的IC50值分别为0.015和0.180mo11,恩沙替尼的抑制作用是克松替尼的10倍以上。在细胞株水平，不同A1K抑制剂对于A1K融合原型激

8、酶和伴有不同位点突变A1K激酶的抑制作用各不相同（图2）o有研究显示，在BaF3肺癌细胞株中，恩沙替尼对特定A1K二次突变仍具有抑制作用,特别是针对171Fn74、V11801和C56Y耐药突变，这些基因突变为塞瑞替尼或阿来替尼治疗后的耐药机制之-O因此，对于既往接受塞瑞替尼或阿来替尼治疗的患者，如果耐药时的基因检测出现以上位点突变，恩沙替尼可作为一种克服耐药的治疗选择。G1269A,E1210K和G1202R是恩沙替尼潜在的主要耐药位点，其中最主要的耐药位点G1269A是其他第二代A1K-酪氨酸激酶抑制剂的敏感位点。因此，一线接受恩沙替尼治疗的患者耐药后如出现G1269A突变，序贯其他第二代

9、A1K-TKI（如塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼）治疗可为患者带来更长的生存获益。由于不同A1K-TKI对于携带不同突变位点A1K激酶的抑制作用存在差异，在A1K患者的全程管理中，一种A1KTKI耐药后再次行基因检测，其检测结果可以更好地指导患者的精准治疗，规划患者的全程管理，使患者获得更好的生存获益。3 .恩沙替尼的药效动力学：SH-SY5Y小鼠颅内肿瘤实验结果表明，恩沙替尼的颅内药物浓度为65nmo11,是抑制EM14-A1K融合突变肿瘤生长所需浓度的5倍以上。克嗖替尼的颅内药物浓度(28.6ng1)仅为恩沙替尼的44%,提示恩沙替尼比克嘎替尼可以更好地渗透入脑抑制肿瘤。三、恩沙替尼用药方式

10、和不同用药剂量的初步疗效和安全性1 .美国I期临床数据：在剂量递增阶段，恩沙替尼药物剂量范围为25250mgOII期研究推荐剂量为225mg,28d为1个周期，连续用药28d0在225mg剂量组，半衰期(t12)为33.237.7h,达峰时间(Tmax)为3.136h,提示可以1次/d给药。美国III期研究显示，空腹患者(n=10)的达峰浓度(CnIaX)为318ngm1,Tmax为3.1h,曲线下面积(areaundercurve,AUC)为5530ng(hm1),t1/2为33.2h；随餐患者(n=8)的Cn1aX为3ngIn1,TnIaX为3.6h,AUC为5330ng(hm1),t1/

11、2为37.7hoHorn等的研究在剂量扩展阶段纳入22例(23%)既往接受过克嘎替尼治疗的患者，疗效评估显示，恩沙替尼在克嘎替尼经治患者中的中位无进展生存时间(ProgreSSiOn-freesurviva1,PFS)为9.0个月，A1K-TKI初治的患者的中位PFS为26.2个月。安全性分析显示，86%(83/97)的患者出现了治疗相关不良反应(treatmentre1atedadverseevents,TRAE)o最常见的不良反应为皮疹(56%)、恶心(36%)、瘙痒(28%)、呕吐(26%)和疲劳(22%),其中大多数不良反应为2级。97例患者中有22例出现治疗相关的34级不良反应,14

12、例患者(14%,14/97)需降低药物剂量,15例患者(15%,15/97)由于恩沙替尼相关的不良反应中断治疗。食物对恩沙替尼的吸收无显著影响。根据药代动力学数据，空腹或与食物同服对恩沙替尼药物吸收无影响。ASCEND-8研究也显示，塞瑞替尼450mg随餐和600mg随餐与750mg空腹比较疗效一致，而且胃肠道不良反应显著降低，降低药物剂量的比例也更低。因此，在临床实践中建议包括恩沙替尼在内的靶向药物随餐服用，既不影响疗效，又可在一定程度上降低胃肠道不良反应。2 .中国I期临床数据：中国受试者连续给药恩沙替尼28d后，约第815天到达稳态趋势。150、200、225mg剂量组Tn1aX中位值为

13、2.67310h,各剂量组消除相11/2平均值为28.0364h,提示可以1次/d给药(QD)；25OnIgQD剂量组2例发生了剂量限制不良反应，均为3级皮疹，故最大耐受剂量确定为225mgo中国患者服用恩沙替尼(200mg)的Cmax和AUC(Tt高于欧美人群(225mg),美国III期研究中，空腹患者(n=10)的Cn1aX为318ng/m1,AUC为5530ng(hm1),随餐患者(n=8)的Cmax为311ngm1,AUC为5330ng(hm1),提示中国人群服用20OnIg恩沙替尼患者与欧美服用225mg患者的疗效可能相当(表2)。安全性方面，恩沙替尼患者23级TRAE发生率为40.

14、6%,最常见TRAE为皮疹(21.9%),其次为谷氨酸氨基转移酶升高(15.6%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(9.4%)；200mg组在严重不良反应、34级不良反应及剂量中断的发生率低于225Ing组。225、200、15On1g恩沙替尼组患者的客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)分别为78.5%、75.5%和66.7%,提示可能在中国患者中使用恩沙替尼200mg的疗效与美国人群使用225mg的疗效相当，此结论还需在更广泛的人群中进行更多数据的验证。全组患者使用恩沙替尼的ORR为79%,一线治疗时，恩沙替尼的ORR(IO0%)优于二线治疗(60%),同时对于既往接受

15、过塞瑞替尼或者阿来替尼的患者，使用恩沙替尼的ORR为50%。四、恩沙替尼中国II期和全球III期临床数据(一)恩沙替尼治疗A1K阳性克哇替尼经治的NSC1C患者研究者在中国开展了一项恩沙替尼单臂、多中心H期临床研究，该研究纳入160例A1K阳性克哇替尼经治（无论既往是否接受过化疗）的NSC1C患者,按照225mg1次/d的剂量服用恩沙替尼，观察患者的疗效与安全性，主要研究终点是独立委员会（independentreviewcommittee,IRe）根据实体瘤疗效评价标准1.1评估的ORRo1 .总体疗效：口服恩沙替尼225mg,1次/d,能够带给患者优异获益。该研究全分析集（fu11ana1

16、ysisset,FAS）包括156例患者，IRC评估数据显示，FAS患者的ORR为52%（95%CI:43%60%）,疾病控制率（diseasecontro1rate,DCR）为93%（95%CI:88%97%）,中位PFS为.2个月（95%CI:7.6.9个月）,中位缓解持续时间为10.4个月（95%CI:7612.5个月）。2 .安全性：在入组的160例患者中，有145例（91%）患者发生过至少1次TRAEo恩沙替尼最常见的TRAE是皮疹是9例,56%）、A1T升高（74例，46%）、AST升高（65例,41%）、肌酎升高（30例,19%）、便秘（29例,18%）,瘙痒（28例,18%）和面部水肿（25例,16%）；36例（23%）患者发生3级TRAE,未发生4级TRAE。41例（26%）患者发生严重不良反应，包括12例（8%）治疗相关严重