脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南.docx

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1、脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南脊髓性肌萎缩症(SMA)是最常见的婴幼儿常染色体隐性遗传病之一，主要是运动神经元存活基因1突变导致的脊髓前角运动神经元退行病变，以肌无力和肌萎缩为主要临床表现。我国SMA致病变异的总体人群携带率为1.2%2.2%,发生出生缺陷的风险大。三级预防的策略可有效降低SMA的发生率。SMA三级预防总体框架一、目标人群1.重点人群：(1)确诊为SMA患者的家庭成员；(2) SMN1致病变异携带者(SMA携带者)及其配偶；(3)生育过SMA患儿的夫妻；(4)有SMA临床表现的患者。2.一般人群：未发生SMA临床事件的所有育龄人群。二、SMA的三级预防策略SMA的三级预防策略总

2、结一级预防SMA一级预防是指对通过婚前/孕前目标人群进行SMA相关的科普教育、开展ECS,从而减少和消除SMA缺陷患儿出生风险的系列预防措施。携带者筛查是SMA一级预防重要手段，可以降低SMA患儿出生的风险。SMA携带者的类型根据有无临床表型和是否携带致病性变异，可将人群划分为3类：患者、携带者和正常人。SMA携带者是指一条染色体上的SMN1基因功能正常，另一条染色体的S1基因存在致病变异的个体，其表型正常，但有遗传传递风险。携带者基因型主要分为4种：1+0、2+0、1+1d和2+1dO通过对夫妻双方基因进行筛查，可明确生育SMA患儿的风险，进而通过产前诊断进行确诊，从而降低人群中SMA患儿的

3、出生率。表1脊髓性肌萎缩症致病变异携带者的基因型分型(参考遗传学诊断专家共识)SMA携带者的检测方法1.多重连接探针扩增技术(M1PA)：是一种针对待检DNA序列进行定性和半定量分析的技术。优点：高效、特异，不仅能直接检测SMN1拷贝数，还能同时检测SMN2拷贝数，是目前国内外推荐诊断SMA使用的“金标准”。缺点：不能检测SMN1基因微小变异和SMN12+0基因型。2.荧光定量PCR(qPCR)：该检测可分别对SMN1基因第7、8号外显子进行拷贝数相对定量，来判断是否发生缺失变异。优点：操作简便、成本低廉，适用于人群筛查。缺点：特异度不如M1PA,亦不能检测SMN1基因微小变异和2+0基因型。

4、3.ECS：随着基因组高通量测序技术的发展，基于pane1的携带者筛查技术可以同时筛查涵盖包括SMA在内的数百种疾病。优点：可同时筛查上百种疾病基因突变的携带情况。缺点：目前国内尚无统一的标准，pane1的设计和ECS的临床实践仍有待进一步验证。4.微小变异检测：不超过5%的S1基因变异是因为存在微小变异导致功能异常，对于这一部分变异通过常规检测难以检出。由于SMN1和SMN2高度同源，目前的检测方法包括SMN1特异性长片段PCR结合巢式PCR、RT-克隆测序、常规Sanger测序和三代测序，但这些方法应用于一级预防有待进一步验证。5.胚胎植入前遗传学检测(PGT):指结合辅助生殖和遗传学分析

5、技术，对生育遗传病患儿高风险家庭进行胚胎活组织检查和遗传检测，选择已知疾病不受累的胚胎移植从而获得健康的子代。SMA一级预防流程和推荐意见1 .建议携带者筛查面向以下人群进行：（1）重点人群：确诊的SMA患者的家庭成员，SMA患者或携带者的配偶（11-2级证据，A级推荐）；（2）一般人群：未发生SMA临床事件的所有育龄人群（H-2级证据，B级推荐）。2 .对于筛查出SMA携带者的风险人群，其配偶应该进行相关检测以便了解夫妻生育患儿的风险（11-2级证据，A级推荐）。3 .对高危人群提供包括遗传咨询、携带者筛查、产前诊断、胚胎植入前遗传学检测、生育指导的综合方案，均需要在具备相关资质的医疗机构进

6、行（11-3级证据，A级推荐）。4 .采用M1PA、qPCR等经济的筛查技术，或者覆盖面广的ECS技术，全面开展对育龄人群的SMN1致病变异携带者热点筛查（II-2级证据，B级推荐）。5 .为每一位备孕或已孕的女性提供SMA筛查（11-3级证据,B级推荐）。6.携带者筛查和咨询最好在婚前或怀孕前进行，建议夫妻双方同时筛查（II-3级证据，B级推荐）。二级预防SMA二级预防主要是指通过筛查孕早中期胎儿SMN1基因进行产前诊断，及早发现SMN1基因致病性变异，并进行干预，是SMA三级预防中的第二道防线。产前诊断的方法6 .产前诊断的对象：（1）生育过SMA患儿的夫妻；（2）夫妻双方均为SMA携带者

7、；（3）生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前并未行基因诊断，再生育前已经通过SMN1基因检测明确双方为SMA携带者的夫妻。7 .产前诊断时机及采集样本类型：(1)孕早期(1012周)采集胎儿绒毛；(2)孕中期(1822+6周)采集羊水细胞。8 .产前诊断技术：(1) S1缺失型推荐采用M1PA或qPCR或ECS技术；(2)局限性说明：如果缺少父母基因型数据，无法检测胎儿新生的SMN1微小变异；无法检测胎儿为SMNI2+0基因型携带者；无法检测胎儿为SMN1缺失的低比例嵌合体。9 .注意事项：(1)母源污染是导致错误产前诊断的重要根源，对绒毛组织要尽量去除可能的母源组织，当羊水有血性污染时要

8、进行细胞培养，无论是绒毛还是羊水，均应同时以短串联重复序列或单核昔酸多态性为标记进行连锁分析，排除母源污染的可能；(2)实施产前诊断前必须预分析先证者及父母的基因型，先证者的S1的变异类型需明确才可制定该家系产前诊断的策略和诊断技术。10 局限性：(1)大部分产前诊断机构仅针对SMN1缺失型进行产前诊断;(2)复合杂合变异的SMA家庭行产前诊断应到有检测S1微小变异经验的机构进行。SMA二级预防的遗传咨询1 .告知SMA产前诊断的目的和可能的结果(正常个体、携带者或受累胎儿)。2 .告知获得产前诊断结果，胎儿的取舍由其父母知情选择。3 .告知产前诊断的方法及原理以及基因检测范围局限性。4 .告

9、知产前诊断的价格和报告时间，取材的种类和时间。5 .告知产前诊断的孕妇，产前诊断取材中可能会无法避免母源污染，有需要重新取材的可能。6 .告知获得SMA产前检测报告后需继续进行遗传咨询。SMA二级预防流程和推荐意见1SMA产前诊断的对象：（1）生育过SMA患儿的夫妻（H-2级证据，A级推荐）；（2）夫妻双方均为SMA携带者（II-2级证据，A级推荐）；（3）生育过临床诊断SMA的患儿，但患儿夭折前未行基因诊断，再生育通过SMN1基因检测明确双方为SMA携带者的夫妻（H-3级证据，A级推荐）。2. SMA产前诊断的时机：（1）孕早期（1012周）采集胎儿绒毛（II-1级证据，B级推荐）；（2）孕

10、中期（1822+6周）采集羊水细胞（II-1级证据，B级推荐）。3. SMA产前诊断的检测技术：（1） M1PA.qPCR或ECS技术（II-2级证据，A级推荐）；（2）当M1PA、qPCR或ECS阴性,可考虑微小变异检测（III级证据，I级推荐）。三级预防SMA三级预防是指在新生儿至儿童阶段进行S疾病早期的筛查和干预，争取更佳的临床结局。SMA的检查方法1 .血清肌酸激酶检测：血清肌酸激酶水平正常或轻中度升高。2.肌电图检测：提示广泛神经源性损害。3.基因检测：M1PA.qPCR等可检测SMN1基因拷贝数变异，如第7号或者第7、8号外显子纯合缺失突变；巢式PCR可以检测SMN1基因外显子和邻

11、近内含子区域的微小变异；二代测序可用于SMA鉴别诊断筛查其他肌无力相关疾病；三代测序可同时检测SMN1基因拷贝数变异和微小变异。SMA的诊断1 .临床表现：主要表现为进行性、对称性肢体近端为主的肌无力，下肢重于上肢，体格检查可见肌肉震颤。根据起病年龄、运动里程碑及病情进展程度，SMA在临床上分为5型：O型、1型、2型、3型和4型。其中1型占比最多，4型占比较少。不同类型S的临床表现和生存期限见表20表2不同类型脊髓性肌萎缩症的特点2 .辅助检查：血清学检查可见肌酸激酶值正常或轻度升高，肌电图提示广泛神经源性损害。3.基因诊断：基因检测显示SMN1第7号外显子纯合缺失突变或双等位突变，阳性结果可

12、确诊So4.鉴别诊断：当患者临床考虑SMA但基因检测未见S1双等位基因致病变异，或临床症状不典型，或伴有非SMA临床表现时，需要和以肌无力为主要表现的其他疾病进行鉴别诊断。如6个月以下患儿需鉴别其他软婴综合征，6个月以上的患儿需要鉴别其他神经肌肉病。常选择二代测序技术用于鉴别诊断。SMA的治疗1.常规治疗：要联合多学科、多专业对患者进行全面系统的评估，制定合理的个性化的对症处理和康复等治疗方案，治疗方案包括骨科/脊柱外科的矫正和管理，呼吸功能的维系和管理，消化系统功能的维系和管理，以及营养和支持疗法，还要涉及患者带病生存期间的紧急医疗救护、转诊、平稳过渡、免疫接种与心理治疗等方方面面（具体可参

13、照脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识）。2.基因治疗：近年来SMA的基因治疗领域取得了较大的进展，包括利用非复制型腺相关病毒9型作为载体，将正确的S1基因引入神经元细胞以产生全长SMN蛋白的治疗药物OAV1O1注射液。3.作用于S2基因的基因修饰治疗：反义寡核昔酸药物诺西那生钠注射液和口服小分子剪接修饰剂利司扑兰口服溶液用散等。4.未来潜在治疗方法：包括其他SMN修饰基因、第三代反义寡核甘酸、神经保护药物、肌肉激活药物和干细胞治疗等。SMA三级预防流程和推荐意见1 .建议在新生儿期进行SMA筛查，以使S1双等位基因致病性变异的新生儿得以早诊早治，避免或减轻不良后果的发生，新生儿SMA筛查对于提高

14、儿童健康水平具有重要的社会和经济效益（II-2级证据，B级推荐）。2 .建议父母一方或双方是携带者的新生儿/儿童进行SMA筛查（11-2级证据，A级推荐）。3 .有疑似SMA表现的新生儿/患儿（6个月内有严重进行性肌无力、吞咽困难；6个月以上有运动神经元受累和肌肉萎缩），建议按照规范的诊疗流程对相应的畸形和缺陷加以鉴别和排查（II-3级证据，A级推荐）。4 .对基因检测未见S1双等位基因致病变异的疑似患者或者症状不典型，建议选择二代测序技术及其他高通量诊断技术鉴别诊断（III级证据，B级推荐）。5 .建议临床诊断或临床疑似S的患者均应进行基因检测确诊。检测的目标基因为SMNI和SMN2。其中SMNI拷贝数和致病性微小变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断，S2拷贝数的检测结果作为患者诊断后的治疗、临床管理和预后评估的参考指标（H-3级证据，A级推荐）。6 .基因诊断明确的患者，其父母有必要进行SMN1基因检测,以便确定父母SMN1基因型和患者变异基因的来源，进行遗传咨询（II-3级证据，A级推荐）。7 .当受检者没有检测出SMN1纯合缺失或复合杂合变异，但具有明确的s临床诊断，则可能存在检测范围外的致病性变异，特别当患者父母为近亲婚配时，应进行SMNI基因全序列分析，以确诊SMN1双等位基因均为致病性微小变异的患者（III级证据，B级推荐）。