围手术期神经源性肺水肿研究进展2023.docx

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1、围手术期神经源性肺水肿研究进展2023急性脑损伤后的肺损伤包括呼吸机相关性肺炎、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)和神经源性肺水肿(neurogenicpu1monaryedemazNPE)oNPE是指在无原发性心、肺、肾等疾病的情况下，因中枢神经系统损害引起颅内压(intracrania1pressure,ICP)急剧升高所致的ARDS,其特征是急性发作和肺间质液增加。部分病例发病急、进展快，短时间内死亡，这类患者往往处于昏迷状态，肺水肿程度较轻或呼吸困难症状被中枢神经系统症状所掩盖，同时缺乏病因特异性的诊断方法和治疗模式。本文就

2、NPE病理生理机制、临床表现、诊断和治疗等研究进展进行综述。1病理生理机制动物实验发现，星状神经节切断术可以预防小鼠NPE的发生，而双侧迷走神经切断术并不能预防NPE,表明NPE发生的主要初始因素是中枢交感神经兴奋，尤其是肾上腺素能神经元放电。1.1 神经系统急性颅脑损伤(traumaticbraininjury,TBI)时zICP急剧升高，脑灌注压急剧降低，导致局部脑组织缺血，当脑缺血发生在NPE触发区时，NMDA受体激活增强和(或)氨基丁酸(-aminobutyricacidzGABA)受体抑制减弱，这可能是交感神经放电的机制之一。蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhag

3、e,SAH)会导致迷走神经中枢缺血，并引发迷走神经轴突退行性变化，导致交感神经和迷走神经失衡，这一过程也与NPE的发病机制有关。NPE触发区包括下丘脑和延髓，特别是延髓头端腹外侧和延髓上部，前者由投射到下丘脑的儿茶酚胺能神经元组成，后者的神经元投射到交感神经节前纤维，致脊髓交感神经激活。此外，岛叶皮质(insu1arcortex,Ic)在自主神经功能调控中发挥重要作用，其中右侧Ic控制交感神经系统，左侧IC控制副交感神经系统。有研究显示，由交感神经过度兴奋所致的应激性心肌病与Ic有关。上述机制共同导致儿茶酚胺释放入血。同时高颅压诱发脑内氧自由基增多，破坏血脑屏障，使小胶质细胞和星形胶质细胞分泌

4、的各种炎症因子进入循环，到达全身组织和器官。1.2 循环系统循环中儿茶酚胺类物质大量释放贯穿整个过程，核心在于去甲肾上腺素水平升高，作用于血管平滑肌谩体，使外周血管收缩，循环阻力增加，血压剧烈升高，导致肺静水压和肺毛细血管静水压升高，同时由于体循环和肺循环阻力的差异，体循环血液被迫进入低阻力的肺循环，肺循环血量突然增多，毛细血管有效滤过压升高，液体从毛细血管扩散到肺组织间隙，导致肺水肿。儿茶酚胺与心肌肾上腺素阳受体结合，使活化G蛋白转化为抑制性G蛋白，导致心肌收缩功能减弱。血压突然剧烈升高导致心室顺应性下降，甚至心力衰竭。因此，NPE患者常出现血压异常升高，肺静水压升高，心脏收缩功能减弱。有回

5、顾性研究发现，去甲肾上腺素水平升高与NPE相关去甲肾上腺素预测NPE的阈值为2OOOng/1敏感度71%,特异度95%,P=0.002o1.3 呼吸系统呼吸系统变化核心在于肺循环容量超负荷，肺静水压升高，致肺泡内皮细胞脱落、肺泡壁损伤和肺毛细血管通透性增加。I1-1、I16、I13和TNF-。等促炎性因子释放也会引起肺毛细血管通透性增加。肺毛细血管有效滤过压升高致富含蛋白质的液体进入肺间质和肺泡腔。上述机制共同导致肺通气血流比例异常，进而氧合障碍，出现NPE相应症状。2临床表现与诊断肺水肿主要表现为弥散功能障碍，因此，NPE患者在中枢神经系统疾患的基础上出现进行性呼吸困难和低氧血症。但早期仅有

6、呼吸、心率增快，血压升高等非特异性表现，胸部X线片无异常发现或仅有纹理增粗、模糊，早期诊断十分困难。当咳嗽气急加剧，咳粉红色泡沫样痰，两肺湿啰音，严重低氧血症，胸部X线片出现大片肺实变阴影时已属晚期，救治成功率极低,病死率高达90%o因此,有人提出围手术期当排除误吸、过量输液、心肺肾原发疾患，而患者出现呼吸急促、氧合指数进行性降低，有粉红色泡沫样痰时，应高度警惕NPE的发生，当氧合指数300即可诊断，及时采取有效救治措施。NPE临床诊断标准：存在中枢神经系统病变（ICP升高），既往无原发性心、肺、肾疾病，突发呼吸困难，出现三凹征、咯粉红色泡沫样痰或大量白色泡沫样痰，咳嗽、发组，多伴血压升高；肺

7、部体征为双肺弥漫性细湿啰音或哮鸣音；胸部X线片示肺纹理增粗，肺内典型蝴蝶状或斑片状阴影；胸肺CT以双肺弥散性阴影点，对称分布多见，心影无异常改变具有肺水肿的相对特征性改变血气分析显示,存在不同程度PaO2降低、PaCO2升高；排除过量、过快输液导致的左心功能不全。临床上NPE一般分为两种类型。急性型为神经系统受损后数分钟至数小时发病,常见发病时间为3060min;而慢性型为神经系统受损后1224h内发病。二者症状通常在发作后4872h内消散。急性型中还可出现一种爆发型，该型同样出现上述临床症状，但更凶险，病情进展极为迅速,胸部X线片或CT示广泛肺水肿，心排血量41/min,ECG显示无心肌缺血

8、表现，从入院到发病净液体平衡为051或更少，以上可鉴别NPE与心源性肺水肿或隐源性肺水肿，但大多患者同时有神经系统和心脏疾病。此外，床旁超声检查可作为诊断NPE的重要辅助手段。其标准中肺水肿超声图像特征可概括为：二维超声视野出现至少3束B线，且相互间距7mm,称为“肺火箭征或B+线；每侧肺分成前、侧区域，每块区域再等分为上、下两部分，每侧肺部至少两个以上肺分区内发现B+线；双侧均存在B+线。世界神经外科学会联合会评分IV级和V级、HUnt和HeSS评分3级、血清脑利钠肽水平、血清乳酸水平、氧合指数降低等已被证明与NPE的发病风险呈正相关；有研究表明，NPE患者的肌酸磷酸激酶、肌酸磷酸激酶同工酶

9、(creatinephosphokinaseisoenzyme,CK-MB)、肌红蛋白等心脏生物标志物平均值显著更高多因素回归分析显示肌钙蛋白T(troponinTzCTnT)升高(0.04g1)和WBC计数升高(9.71091)是NPE的预测因素。NPE应与心源性肺水肿、ARDSs呼吸机相关性肺炎、输血相关肺损伤、败血症、负压性肺水肿、细菌性肺炎以及呼吸机引发的肺损伤等鉴别。3治疗治疗原则包括两个方面：一是神经系统原发病的治疗，二是对症支持治疗。3.1 治疗原发病中枢神经系统重度损伤并发NPE的危重患者常需急诊手术治疗原发病，这有利于降低ICP和控制病情，NPE不是手术禁忌。开颅动脉瘤夹闭术

10、因其有效性和安全性广泛用于治疗动脉瘤破裂导致的SAHo近年来，由于颅内动脉瘤破裂的血管内治疗比开颅手术创伤小，术后患者恢复快，亦得到广泛应用。有研究报道了12例SAH后NPE的患者，早期接受血管内栓塞治疗和蛛网膜下腔穿刺脑脊液引流治疗效果良好，因而推荐对危重SAH并发NPE的患者首选早期血管内介入治疗。此研究因样本较少和纳入受试者的局限性，需更多扩大样本和其他卒中类型病例的研究以提高结论的可靠性。3.2 容量支持治疗为维持足够的脑灌注，必须保持容量充足，这与治疗肺水肿需要限制液体入量相矛盾。实时肺超声和经肺热稀释指示剂技术可以监测患者的容量负荷状态，有助于及时调整补液速度，同时辅以血管活性药物

11、治疗。3.3 通气策略对于TBI导致昏迷、呼吸困难的患者，建议低潮气量通气。PaCc2过高会升高ICP,影响脑灌注，而PaC02过低又会使脑血流减少，故不提倡过度通气，建议保持PaCO2于3540mmHg(1mmHg=0.133kPa1为不影响脑灌注维持呼气末正压15cmH2O(1cmH20=0.098kPa),避免低氧血症或SpO290%o近年来体外膜肺氧合(extracorporea1membraneoxygenation,ECMO)技术逐渐成熟，已有报道ECMO成功治疗中枢神经系统损伤患者的案例。基于对患者病情的综合评估，ECMO是挽救患者生命的一种治疗选择。3.4 纠正血流动力学紊乱改

12、善NPE患者血流动力学紊乱的主要措施是降低体循环阻力和增强心脏收缩功能。多巴酚丁胺是印受体激动剂，有心肌正性肌力作用，同时扩张血管降低外周阻力；左西孟旦有血管舒张作用，对肾脏有保护作用。皮质类固醇的治疗应该个体化，对脑肿瘤和多发性硬化有利，对脑外伤患者不利。乌司他丁是尿蛋白酶抑制剂，可以稳定溶酶体，清除氧自由基，减轻炎症反应，降低肺毛细血管通透性，改善肺水肿。4药物的亚临床进展动物试验中鞘内注射利多卡因可预防NPE；丙泊酚抑制血管收缩和压力感受器反射，降低MAP和ICP;七氟酸可减少儿茶酚胺释放，降低脑代谢，增加缺血区域脑灌注，抑制炎症反应，这些麻醉药物抑制交感神经作用均有利于NPE的治疗。5

13、NPE生物标记物与代谢组学已有众多关于肺水肿生物标记物及代谢组学的报道。有研究提出，损伤的脑组织局部产生I1-1、I16、I13和TNF避。WU等报道，细胞内黏附分子1在脑组织和肺组织中表达上调，脑组织I1-邛、TNFP分别在脑损伤后6h和24h内表达上调。Masuda等发现，SAH患者血中去甲肾上腺素、肾上腺素、3-甲氧基d斐基苯乙醇、CK-MBsCTnT升高，其中CK-MB和CTnT峰值与去甲肾上腺素和肾上腺素峰值呈正相关。肺水肿患者血浆中酸性钙结合蛋白、神经元特异性烯醇化酶、I1-10、I1、TNFF水平明显高于对照组。Bos等使用气相色谱-质谱分析法比较23例ARDS机械通气患者和20

14、例ICU机械通气患者呼出的代谢物发现，3种挥发性有机化合物（辛烷、乙醛和3-甲基庚烷）差异有统计学意义。Stringer等使用血浆磁共振波谱学技术评估13例轻度ARDS患者和6例健康受试者的代谢差异,轻度ARDS患者的总谷胱甘肽、腺苗、磷脂酰丝氨酸水平升高，鞘磷脂水平降低，反映了ARDS发病机制中涉及的复杂生物过程，即氧化应激（谷胱甘肽能量代谢（腺昔凋亡（磷脂酰丝氨酸）和内皮屏障（鞘磷脂EVanS等发现，ARDS患者的鸟苗、黄瞟岭、次黄瞟岭和乳酸水平升高，而磷脂酰胆碱水平降低，其是肺表面活性剂中最丰富的磷脂，水平与炎症细胞引起的肺损伤呈负相关。模拟细菌感染相关肺损伤模型的研究表明，谷氨酸和丙酮

15、酸的细胞外分泌增加，甘氨酸、天冬氨酸和丙氨酸在细胞内向细胞外溢出增加。动物实验数据表明，将兴奋型氨基酸谷氨酸注射到孤束核，引起剂量依赖性血压升高，导致肺水肿；相比之下，在延髓头端腹外侧中注射抑制型GABA可引起剂量依赖性血压下降,而给予GABAA受体拮抗剂双库林则可产生显著的血压升高，印证了中枢神经系统损伤后NPE触发区NMDA受体激活增强和（或）GABAA受体抑制减弱，可能在促进严重交感神经放电中发挥重要作用，这参与了NPE的发病机制。6预后有研究表明，诊断NPE3d后发生肺浸润与不良预后有关，3d内发生肺浸润一般不影响预后。NPE患者住院时间延长，病死率50%。NPE患者呼吸机设置不当可造

16、成肺损伤，其引起的炎症反应延伸到肺外器官和大脑,最终导致多器官功能衰竭，也是患者主要死亡原因。有研究提示，NPE幸存患者遗留认知功能恶化，包括记忆、语言和认知衰退。NPE对患者的预后并非独立危险因素，患者预后同时与原发神经疾病严重程度相关。有研究表明，心率变异度可用于预测自发性SAH患者发生NPE。临床上,SAH后发生NPE的可能性与年龄、手术延迟、椎动脉起源及临床和影像的严重程度（如Hunt-Hess和Fisher分级）相关。一项前瞻性的观察性研究表明，Hunt-Hess分级之3级、女性、高血压病史、脑积水、ST-T改变、QTc间期延长均为NPE的显著预测因子。NPE病死率很高（约10%）,但在存活患者中，症状可迅速改善（52.4%在72h内症状消失I7展望NPE是中枢神经系统损伤后致命的临床并发症，以急性发作、肺部浸润、快速消退为特征，目前缺乏特异症状、诊断标准