最新：免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识重点内容.docx

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1、最新：免疫检直点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应营家共识重点内容摘要免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)通过阻断免疫抑制分子,重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。ICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)0内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。ICPis致内分泌腺体损伤是临床医学技术发展带来的新问题，很多临

2、床医生对其诊治存在诸多疑惑。国内外虽已陆续推出多个指南/共识，但目前国内尚无针对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。为规范和提高临床诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订本共识，以供在临床实践和临床研究中参考。一.前言免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，此类药物的研究和临床应用飞速发展，已获批在多种肿瘤中应用。ICPiS通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，

3、即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)o内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。临床上诊断和治疗的延误，势必影响患者的生活质量，甚至危及生命。因此早期识别和治疗，对于改善患者预后具有重要意义。本共识旨在总结、吸取我国现有ICPis引起的内分泌不良反应的诊疗经验，结合我国的实际情况，综合肿瘤、免疫学专家的意见和建议，参考国际主流指南、大型临床研究结果，提高对ICPiS引起的内分泌系统不良反应的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。二、目前对ICPiS引起的内分泌系统免疫相

4、关不良反应的认识（一）免疫检查点（immunecheckpoint）免疫检杳点作为免疫抑制分子可避免T细胞被过度激活致正常组织损伤和破坏，对维持人体自身免疫耐受发挥重要作用。常见的免疫检查点包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CytotC）XiCT1ymphocyte-associatedprotein-4,CT1A-4）和程序性死亡受体-1（programmeddeath-1,PD-1）0CT1A-4作用于免疫应答的起始阶段，能够降低T细胞的活化。而PD-1一般认为作用于免疫应答的效应阶段，PD-1与程序性死亡配体-I（PrOgrammeddeath1igand-1,PD-1I）结合，可发挥抑制

5、T细胞的活化及杀伤功能。（二）ICPisICPis通过阻断免疫抑制分子，重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。目前应用于临床的ICPis主要包括三类:CT1A-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-11抑制剂(表1)o表1目前临床批准用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂药物适应证PD-I抑制剂纳武利尤单抗不可切除或转移性黑色素瘤,转移性非小细胞肺痉,晚期骨组胞痉,转移性小细胞肺痉,难治性经典盖奇金淋巴瘤,局部晚期或转移性尿路上皮痉,(nivo1umab)(CFDA复发或转移性头颈部嶙状细胞疡,肝细胞座蹴帕博利珠单抗不可切除或转移性黑色素瘤,转移性非小细胞痉,复发或转移性头颈部鳞状组胞痉,难

6、治性经典霍奇金淋巴瘤,难治性纵隔大睡胞淋巴瘤，局部晚(PembroIizumab)期或转移性尿路上皮痉,复发性局部晚期或转移性胃痉及胃食管频部腺痉，复发或转移性宫颈痉,肝组胞痉,复发性局部晚期或转移性Merke闽胞(CFDA批准)痉CemiPIimab-rw1c转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞痉*!1单抗不可切除或转移性黑色素瘤(toripa1imab)(CFDA信迪利单抗复发或难治性经型霍奇金淋巴瘤(SintiIimabXCFD硼准)替雷利珠单抗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤.局部晚期或转移性尿路上支痉(IisIeIizumabXCFDAWtt)PD-11抑制剂阿普利珠单抗转移性潞闵胞肺痉,局部

7、晚期或转移性尿路上皮痛,膀胱痉,不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺痉Catezo1izumab)(CFDA批准)阿维单抗转移性Merke1细胞痉,局部晚期或转移性民路上皮痉(ave1umab)度彳渊尤单抗局部晚期或转移性尿路上皮痉,不可切除的第三期4叼俄胞肺痉(durva1umab)(croAW)CT1A-4ff1J制剂伊匹单抗不可切除或转移性黑色素瘤，口低危晚期肾纪胞座Cipi1imumab)替西利姆单抗肝细胞痛，恶性间皮瘤(IremeIimumab)注：PD-1：程序性死亡受体-1；PD-11；程序性死亡配体-1；CT1A4:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原；CFDA:国家食品药品监督营理总局

8、()irAEsICPis通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即irAEs0ICPis引起的irAEs涉及多个系统。其发病的确切机制目前尚未完全清楚，但多数学者认为与免疫检查点在维持机体免疫系统稳态中的作用失衡有关。(四)ICPis引起的内分泌系统免疫相关不良反应1ICPis所致内分泌不良反应的免疫学机制：研究表明,irAEs可能由自身反应性T细胞、自身抗体和细胞因子等多种途径共同导致。内分泌腺体血供丰富的特点可能增加了其对上述机制的敏感性,从而成为较常受累的靶点之一。2.ICPiS所致内分泌不良反应的分级：确诊ICPiS相关内分泌不良反应后，应

9、对病情轻重程度进行分级，根据美国国家癌症研究所颁布的不良反应通用术语标准（COmmOnTermino1ogyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE）分级,将ICPis相关不良反应分为15级（I=轻，2=中，3=重，4=危及生命，5=死亡）。根据不良反应分级、累及腺体的不同，给予相应的治疗，必要时停止ICPis,也可根据情况再度启用ICPiS（详见下文）。三.对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治建议（-）ICPis治疗相关垂体损伤（垂体炎）要点：垂体炎是ICPis治疗中最常见的内分泌irAEs之一，多见于伊匹单抗治疗。MCPis相关垂体炎通常在用药后的几周至几

10、个月内发生。“CPis相关垂体炎的症状和体征是非特异性的，最常见的表现为头痛和疲乏。MCPis相关垂体炎的主要临床问题是存在一种或多种垂体激素缺乏，最常见的是TSHsACTHsFSHs1H缺乏，GH缺乏和催乳素异常少见；垂体后叶激素缺乏极为罕见。BCPis所致中枢性甲状腺功能减退症（甲减）和低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropichypogonadism,HH）可能为一过性；但中枢性肾上腺功能不全（Centra1adrena1insufficiency,CA1）为永久性。影像学上可见轻至中度弥漫性垂体增大，但多在几周内消失，占位效应少见。治疗包括根据激素缺乏情况给予替代治

11、疗，以及对症支持治疗。1.流行病学：（1）发病率：垂体炎是与ICPiS治疗相关的最常见内分泌irAEs之一。一项涉及ICPis治疗的34项研究分析发现，6472例患者中有85例垂体炎；这些病例大部分归类于CTCAE12级（分级见表2）,仅34例（占病例总数的0.5%）出现3级以上垂体损伤。另有meh分析显示，单药治疗中，CT1A-4抑制剂伊匹单抗诱发垂体炎的发生率较高，约为3.2%;PD-1抑制剂诱发的垂体炎发生率仅为0.4%,PD-11抑制剂的发病率0.1%。联合治疗明显增加垂体炎的发生，伊匹单抗和纳武利尤单抗联合治疗诱发垂体炎的风险高达6.4%o（2）高发人群及高危因素：与其他常见类型垂体

12、炎不同，ICPis相关垂体炎在男性中更多见，常见于60岁以上的男性，比女性风险高25倍。回顾性研究56显示，因CT1A-4抑制剂治疗而引起的垂体炎，男女比例接近4：1,可能与黑色素瘤在男性中的发生率高于女性相关，而这部分人多选用伊匹单抗治疗。在应用伊匹单抗治疗黑色素瘤的系列研究中，男性垂体炎的发生率为15%16%,而女性为4%9%,仍然提示男性发病率高于女性。药物剂量是影响ICPis相关垂体炎的另一重要因素。与接受较低剂量（3mg/kg）治疗的患者相比，接受较高剂量伊匹单抗（Iomg/kg）治疗的患者垂体炎发生率更高，风险约增加2倍。（3）发病时间：垂体炎发生的时间与ICPis种类有关，联合治

13、疗时出现垂体炎相对较早（平均30d）,单用CT1A-4抑制剂时发生垂体炎的时间为23个月9,PD-1/PD-11抑制剂治疗时易在35个月出现。表2免疫检查点抑制剂致垂体损伤的临床管理建议CTeAE的描述激素替代是否停用ICPiS激素检查鬣1无症状蝇度症状只需观察临床症状变化，不需要干预否前半年每月1次；后半年每3每32轻中度，轻微的局部症状；非侵入性治疗；自否个月1次；其后每2年1次复个月理能力轻度受损结合激素水平给予糖皮质激素和甲状腺激素替代治疗（方法同查1次3严重或临床重要的，但暂时没有生命威胁；需甲状腺功能减退症和原发性肾上腺功能不全，注意补充顺序）急性期暂停，激素替要住院或住院时间延长

14、；自理能力严重受损_代治疗症状改善后评4威胁生命，需要紧急干预氢化可的松U）Omg,静滴，q8h;必要时补充盐皮质激素；治疗原发病,去除诱因;病情稳定后过渡为口服5死亡注：CTCAE:不艮反应通用术语标准；IePiS:免疫检查点抑制剂推荐建议1：应用ICPiS治疗的男性患者需关注垂体炎的发生，尤其是CT1A-4抑制剂治疗及联合治疗的患者，发病时间多在用药后前半年内。2.诊断：（1）临床表现：ICPiS相关垂体炎的临床症状多不典型，最常见的症状是头痛和疲乏H3。其他症状包括神经精神症状、视觉障碍、失眠、胃肠道症状、性欲减退、体重减轻等；神经精神症状多种多样，可表现为幻觉、记忆力减退、情绪波动、意

15、识模糊。占位效应所引起的视力障碍或尿崩症罕见口工值得注意的是，有些垂体炎患者可以发生肾上腺危象，严重者危及生命，典型表现有低血压或休克、发热、厌食、恶心、呕吐、意识障碍、电解质紊乱如低钠血症和高钾血症等，出现上述情况需与脓毒血症相鉴别。（2）激素水平：ICPiS相关垂体炎在诊断时常有多种激素缺乏6网，其中TSH减少为86%100%,FSHs1H减少为85%100%,ACTH减少为50%73%,而GH缺乏或催乳素异常者少见，极少出现垂体后叶激素缺乏。怀疑垂体炎的患者均需进一步检查口2,13,垂体及靶腺激素的测定最好在早8:00空腹进行，检查项目包括：甲状腺轴（TSH、FT4、FT3）,肾上腺轴（

16、ACTH、皮质醇或必要时行ACTH兴奋试验），性腺轴（睾酮/雌二醇、FSHs1H）,生长激素（GH）、胰岛素样生长因子工（IGF-I）及催乳素。止匕外，若患者出现口渴、多饮、多尿，生化检验如电解质、血渗透压、尿渗透压及尿比重亦需同步检查。（3）影像学检查：垂体MR1是敏感的影像学检查方法，有助于鉴别肿瘤转移、感染性垂体疾病、垂体腺瘤等。垂体影像学的改变可以在垂体炎临床和生化证据之前出现2,建议尽早行垂体MR1检查。30%以上的患者可以表现垂体体积中度增大，呈凸形，增强后明显强化，部分不均匀，有时伴有垂体柄增粗。在原发肿瘤的背景下，ICPiS相关垂体炎的早期MR1图像可以是轻微、短暂的，但MR1正常并不能完全排