DNA损伤修复变异指导铂类药物治疗三阴性乳腺癌的应用前景.docx

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1、DNA损伤修复变异指导粕类药物治疗三阴性乳腺癌的应用前景三阴性乳腺癌(TNBC)极易复发和远处转移，是预后最差 的乳腺癌亚型，其主要的治疗手段为化疗，但目前仍缺乏有 效的辅助化疗方案。化疗效果不理想成为阻碍TNBC疗效提 高的瓶颈问题。销类药物作用于细胞DNA,通过损伤肿瘤细 胞DNA,达到杀灭肿瘤的作用，对携带DNA损伤修复缺陷 的肿瘤细胞有更强的杀伤作用，成为提高TNBC疗效的重要 切入点。寻找能够预测冷白类药物在TNBC治疗疗效的生物标 志物始终为热点问题之一。DNA损伤修复DR)通路包含大 量相关基因，DDR通路功能缺失可能与箱类药物疗效相关, 其有望成为预测粕类药物治疗乳腺癌疗效的生

2、物标志物。【关键词】乳腺肿瘤；三阴性乳腺癌；钠类；DNA损伤 修复乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，全球恶性肿瘤数 据显示，乳腺癌取代肺癌成为发病率第一的恶性肿瘤，也是 我国45岁以下女性最常见的恶性肿瘤死亡原因。乳腺癌在 分子水平上具有高度异质性，可进一步分为4个亚型：管腔 A型(LUminaI A型)、管腔B型(LUminal B型)、人表皮生长 因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2) 阳性型和三阴性，其中，三阴性乳腺癌(triple negative breast CanCer, TNBC)是指雌激素受体(estro

3、gen receptor, ER)、孕激素 受体(PrOgeSterOne receptor, PR)和 HER-2 表达均为阴性的一 类乳腺癌，约占所有乳腺癌的10%20%,由于缺乏治疗靶 点（对内分泌治疗和抗HER-2治疗均不敏感）且生物学行为侵 袭性高，TNBC是乳腺癌中预后最差的亚型。TNBC术后5 年的复发转移风险显著高于其他亚型，一旦发生复发转移， 疾病进展十分迅速，中位生存时间仅为9个月，显著短于其 他亚型乳腺癌。寻找新的靶点及敏感的治疗药物，提高早期 患者治疗的疗效，减少TNBC患者复发和转移概率，是改善 TNBC预后的关键。一、箱类药物在TNBC治疗中的应用1 .含铜方案改善

4、早期TNBC无病生存时间（disease-free survival, DFS）：早期TNBC治疗中，；1环和紫杉类药物为辅助化疗的基 石。ECOGEI199研究显示，AC（表柔比星+环磷酰胺）序贯每 周紫杉醇的术后辅助化疗方案可显著改善TNBC患者的 DFS（HR=O.69, P=0.010）和 C）S（HR=O.69, P=0019）,但与 其他亚型的乳腺癌比较，TNBC 10年无病生存率和总生存率 仍不容乐观，分别为69.0%和75.1%,且其术后5年复发风 险依然高于其他亚型乳腺癌。有研究显示，箱类联合;S环类 和紫衫类方案，与;1环类联合紫衫类方案的辅助化疗比较， 含箱方案未延长患者

5、的中位局部复发时间（分别为16.0和 15.0个月,P=0.655）及远处转移时间（分别为25.0和29.5个 月，P=0.606）,且两组患者的总生存时间（overall survival, OS） 差异无统计学意义（分别为91和98个月，P=0.208）o一项评估剂量密集型紫杉醇联合卡徒I（PCdd组）和密集 型表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇方案（ECdd-P组）的研 究显示，在术后高复发风险TNBC患者中，PCdd组较ECdd-P 组3年无病生存率(分别为93.9%和79.1%, HR = O.310, 95% CI： 0.1370.704; P=0.005)和 3 年总生存率(分别为

6、98.5% 和 92.9%, HR=0.142, 95% CI=0.0600.825; P=0.028)显 著提高。我团队开展的一项全国、多中心、II期非劣效研究， 验证了含箱方案(TP组)辅助治疗不劣于;t环联合环磷酰胺 序贯紫杉醇方案(EC-T组)，EC-T组和TP组5年无病生存率 分别为85.8%和84.4%(非劣效性检验P=0.034, Log rank检验 P=0.712), 5 年总生存率分别为 94.4%和 93.5%(P=0.707)o PATTERN研究表明，接受含卡箱(PCb)方案的TNBC患者5 年无病生存率优于CEF-T方案(分别为86.5%和80.3%, HR = 0

7、.65, 95% CI： 0.440.96; P=0.03),含铜组 5 年无远处 转移率达到92.6%,高于对照组(87.9%),但5年总生存率差 异无统计学意义。2 .含铜方案提高晚期TNBC的客观缓解率(ObjeCtiVe response rate, ORR),改善无进展生存时间(PrOgreSSiOn-free survival, PFS)：晚期TNBC的主要治疗方式仍然为:S环紫杉类药物的化 疗。既往研究显示，基底样乳腺癌可能对箱类药物或PARP 抑制剂治疗更敏感。晚期TNBC接受一线多西他赛联合顺徒I 治疗较多西他赛联合吉西他滨治疗，可显著提高ORR(分别 为 63.0%和 15

8、.4%, P=0.001)、PFS(分别为 10.9 和 4.8 个月， P0.001)和 OS(分别为 32.8 和 21.5 个月,P=0.027);晚期 TNBC接受一线吉西他滨联合顺转)治疗较吉西他滨联合紫杉 醇治疗，可提高C)RR(意向治疗人群为64%和49%,P=0.018) 和PFS(分别为16.3和15.9个月,P0.001),研究中绝大部分患者曾接受过;I环或紫杉或;t环联合紫杉的辅助及新辅助 化疗。另一项多中心、真实世界的研究显示，晚期TNBC患 者接受一线含粕方案治疗比不含粕方案可获得更好的ORR 和 PFS(ORR 分别为 53.0%和 32.1%, P=0.001;中

9、位 PFS 分 别为8.4和6.0个月,P=0.022),但OS相似(分别为19.2和 16.8 个月,P=0.439)o由此可见，含箱方案无论在早期TNBC还是晚期TNBC 均能改善患者的DFS.PFS和ORR,同时OS也有获益趋势， 因此，应用有效的生物标志物进一步筛选粕类药物获益人群, 达到改善OS的最终目标，为现阶段至关重要的任务。二、DNA损伤修复NA damage repair, DDR)基因缺陷 提高箱类药物疗效的理论基础箱类药物可导致DNA形成鸟喋吟化合物造成DNA链内 交联或链间交联，扰乱DNA的正常螺旋结构，影响DNA的 合成与复制，进而抑制肿瘤细胞的生长。箱类药物导致的大

10、 量DNA累积损伤需要DDR通路来修复。若损伤负荷大且无 法被修复，肿瘤细胞将停止分裂最终死亡，因此DNA修复 能力的不同将直接导致肿瘤细胞对DNA相关细胞毒性药物 敏感性的差异。由此推测，DDR相关基因缺陷的肿瘤对箱类 药物的敏感性更高。人类参与DDR的主要途径有核甘酸切 除修复(nucleotide excision repair, NER)、碱基切除修复、错配 修复(mismatch repair, MMR)、范科尼贫血途径、直接损伤逆 转及修复、跨损伤DNA合成、同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)和非 HRRo 乳腺癌易感基因(br

11、east cancer susceptibility gene, BRCA) 1/2 是 HRR 中的关键基因， 有研究报道，BRCAl/2与铜类敏感性相关，但BRCAl/2在 TNBC中的突变频率仅为10%20%o既往研究显示，尿路上 皮癌中DDR基因变异的患者接受含钠化疗的生存时间显著 长于对照组。因此，将DDR相关基因变异情况作为预测箱类药物敏 感性的生物标志物，筛选箱类药物敏感的人群，提高销类药 物在特定人群中的疗效，对指导临床个体化治疗具有十分重 要的意义和价值。三、HRR基因缺陷的TNBC箱类药物疗效更优BRCA1/2基因是DDR途径中HRR通路的关键基因。乳 腺癌中BRCA1/2

12、突变的患者对柏类药物的敏感性更高。一 项H期单臂临床研究TBCRCo99入组了 86例晚期TNBC患 者，结果显示，单药卡粕和单药顺柏治疗的ORR分别为19% 和32%, BRCA1/2突变的患者的ORR高于BRCAl/2野生型 患者（分别为54.5%和19.7%）。TNT研究中，未经选择的晚 期TNBe患者从一线卡柏或多西他赛治疗中的获益相当，然 而在43例BRCA1/2突变的TNBC中，卡转）治疗组的ORR 优于多西他赛治疗组（分别为68.0%和33.3%, P=0.030, PFS 分别为6.8和4.4个月,P=0.002）o PrECOG 0105研究也证 实，BRCA突变的TNBC接

13、受箱类新辅助化疗方案的病理完 全缓解率高于BRCA野生型的TNBC（分别为47%和33%）o PATTERN研究中进一步探索性分析显示，BRCA1/2变异患 者含黄I方案与不含徒I方案的DFS差异无统计学意义（HR= 0.44, 95% CI： 0.150.31, P=0.14）,但 HRR 通路存在基因 变异的患者从含徒）方案中获益更多（分别为88.4%和76.3%,HR=O.39,P=004） CBCSG006 研究显示，BRCA1/2 突变 可能为预测患者对顺粕药物敏感性的生物标志物。在 BRCA1/2体系突变的患者中，吉西他滨联合顺箱组的ORR 高于紫杉醇联合吉西他滨组（分别为83.3

14、%和37.5%, P = 0.086）,且含钠组患者的PFS也有延长的趋势（分别为8.90 和 3.20 个月，P=0.459）o基于以上研究结果，无论是HRR通路基因变异，还是 只有关键基因BRCA1/2变异，均可能成为预测箱类药物在 TNBC治疗中疗效预测的生物标志物。四、DDR整个途径的基因变异与黄I类药物疗效的相关性 得到初步验证除了 BRCA1/2与徒）类治疗疗效的相关性研究之外，目 前针对TNBC患者的箱类药物敏感性的基因检测多集中于 HRR途径。关于HRR在TNBC中突变频率（TCGA数据库数 据），国外学者应用二代测序技术检测了 390例卵巢癌肿瘤样 本的30个基因的胚系或体系

15、突变状态，其中包括HRR通路 相关的 13 个基因：BRCA1、BRCA2、ArM、BARD1、BRlP1、 CHEKL CHEK2、FAM175A. MREllA. NBN、PALB2、 RAD51C和RAD51D,结果显示，31%的卵巢癌患者存在胚 系（24%）或体系（9%）的HRR基因突变。该研究提示，HRR基 因胚系或体系突变可预测卵巢癌患者初始销类药物治疗的 敏感性化=0.0002）及其生存出=0.0006）。另有学者评估了 34 个DDR基因突变对晚期尿路上皮癌患者接受徒）类药物化疗 敏感性的影响，其中包含了 NER、MMR、HRR等通路的基 因，结果显示，DDR基因突变的患者接受

16、箱类药物化疗PFS（分别为9.3和6.0个月，P=0.007）, OS（分别为23.7和 13.0个月，P=0.006）较对照组显著延长。五、DDR通路基因变异应用于TNBC柏类治疗前景可 期TNBC的治疗手段有限，主要为化学药物治疗，而近年 来化疗的研究进展缓慢，成为制约临床提高乳腺癌整体疗效 的瓶颈问题。目前乳腺癌中对于DDR和柏类治疗疗效的研 究多集中在HRR修复途径，而HRR仅属于DDR途径中的 一条,远不能全面反映DNA整个损伤修复途径的变异情况。 虽然存在DNA损伤修复缺陷的肿瘤细胞对粕类药物及PARP 抑制剂更敏感，但PARP抑制剂昂贵的价格，限制了其在临 床的广泛应用，故箱类药物应用更为普遍，对箱类敏感的人 群予以个体化用药不但可以使柏类敏感人群生存获益，同时 对于粕类不敏感的人群避免了因柏类治疗而引起的不良反 应。因此，寻找TNBC的疗效预测指标，是迈向TNBC的精 准治疗必不可少且至关重要的一步。应用DDR通路基因变 异作为生物标志物，筛选含箱方