从GMP谈临床试验用药品管理.docx

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1、从GMP谈临床试验用药品管理临床试验用药品（试行）附录（以下简称附录），作为药品生产质量管理规范（2010 年修订）配套文件，适用于临床试验用药品（包括试验药物、安慰剂）的制备，包括已上 市药品作为对照药品或试验药物时，其更改包装、标签等。临床试验用药品指用于临床试验 的试验药物和对照药品。对照药品包括临床试验中用于试验药物参比对照的其他研究药物， 已上市药品、阳性对照安慰剂。临床试验用药品相比于已取得注册批文的药品有其特殊性，如其生产工艺不成熟，还不能进 行工艺验证；对其特性、毒性了解不够充分，质量标准及检验方法还不完善；制备过程可能 同时涉及试验药物制备、安慰剂制备、对照药品和试验药物更改

2、包装标签等不同活动，随机 和盲法的要求增加了制备过程混淆和差错的风险。所以临床试验用药品的制备不能完全按 GMP管理，但一些相关基本原则如数据可靠性、偏差、变更、OOS等需应用GMP管理工具， 本文结合GMP及附录谈谈临床试验用药品制备管理重点。一关键人员重点在放行责任人1、提出了临床试验用药品制备的人员应当具有适当的资质并经培训，具备履行相应职责的 能力。明确了负责制备和质量管理的人员不得互相兼任。这条应参照GMP由受托生产企业 配备相关资质的生产和管理负责人，并明确相应职责。2、明确了放行责任人由申请人配备，并至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技 术职称或执业药师资格）,具有至少五

3、年从事药品研发或药品生产质量管理工作的实践经验, 其中至少有一年的药品质量管理经验。放行责任人应当具备必要的专业理论知识，并经过与 放行有关的培训。相比GMP的质量受权人来说，放行责任人需要具备药品研发实践经验。3、明解了放行责任人的职责，确保放行的每批临床试验用药品的制备均符合相关法规和质 量标准，并出具放行审核记录。而GMP受权人还需参与企业质量体系建立、内部自检、外 部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动。二制备管理重点在防混淆及差错1、宜使用专用或独立的设施、设备。在早期临床试验阶段，对试验药物毒性、药理活性等 的认识不充分，试验药物的制备宜使用专用或独立的设施、

4、设备。共线生产时，应当采取适 当的控制措施（如阶段性生产方式等）,最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染的风险。2、对所用原辅包进行相应的检查、检验，合格后方可放行使用。对于早期临床试验用药品 所用原辅包可依据供应商的检验报告放行，但至少应当通过鉴别或核对等方式，确保其正确 无误。如为无菌药品的，其制备所用辅料、与药品直接接触的包装材料还应当进行微生物和 细菌内毒素等安全性方面的检验。3、临床试验期间工艺是可以持续优化、不断提高的。早期临床试验阶段，应当通过必要的 监测以保证符合质量要求，保障受试者安全。确证性临床试验阶段进行工艺验证的，其范围 和程度应当基于风险评估确定。临床试验用药品为无菌

5、药品的，灭菌工艺或无菌生产工艺的 验证应当遵循现行相关技术要求，确保其无菌保证水平满足要求；临床试验用药品为生物制 品的，还应当确保病毒等病原体或其他外源因子灭活/去除效果，保障受试者安全。4、临床试验用药品制备场地、处方工艺、规模、质量标准、关键原辅料包装材料等发生变 更，以及伴随相关技术转移，应当评估变更对临床试验用药品带来的安全性风险，变更和评 估应当记录，确保可追溯性。临床试验用药品在不同的场地进行制备时，应当开展不同场地 之间药物质量的可比性研究。5、对照药品改包装不能影响原产品质量。将对照药品进行改变包装、标签等操作时，应当 充分评估并有数据（如稳定性、溶出度等）证明所进行的操作未

6、对原产品的质量产生明显影 响。6、确定安慰剂的处方工艺及质量标准。采用安慰剂进行对照试验时，避免安慰剂的外观和 性状引起破盲，检验合格方可放行用于临床试验。7、确保临床试验用药品包装和贴签的准确性，明确防止贴错标签的措施。临床试验用药品 通常以独立包装的形式提供给临床试验中的受试者，应进行标签数量平衡计算、清场、由经 过培训的人员进行中间控制检查等。试验药物和对照药品通常不得在同一包装线同时包装。 临床试验用药品的标签应当清晰易辨，标签内容符合要求。如需变更有效期，临床试验用药 品应当粘贴附加标签，附加标签上应当标注新的有效期，同时覆盖原有的有效期。粘贴附加 标签时不得覆盖原批号或药物编码。三

7、质量管理重点在建立质量管理体系1、质量控制活动应当按照质量标准、相关操作规程等组织实施。每批次临床试验用药品均 须检验，以确认符合质量标准。应当对检验结果超标进行调查评估。2、应当制定临床试验用药品制备的处方工艺、操作规程，以及所用原辅料和包装材料、中 间产品及成品的质量标准和检验操作规程等文件。文件内容应当尽可能全面体现已掌握的产 品知识，至少涵盖当前研发阶段已知的或潜在的临床试验用药品的关键质量属性和关键工艺 参数。3、临床试验用药品制备过程中，如处方工艺调整或变更，应当对不同的处方工艺进行唯一 性识别编号，并能够追溯到相应的制备过程。4、申请人应当制定规程明确临床试验用药品包装中药物编码

8、的生成、保密、分发、处理和 保存等要求。涉及盲法试验的，还应当制定紧急揭盲的程序和文件。5、每批临床试验用药品均应当留样，留样应当包括试验药物和安慰剂，留样的包装形式应 当与临床试验用药品的包装形式相同，留样数量一般至少应当能够确保按照相应质量标准完 成两次全检，并至少保留一件最小包装的成品。6、应当制定稳定性研究方案，稳定性研究的样品包装应当与临床试验用药品的包装形式一 致。对于更改包装材料的临床试验用药品，应当考察变更包装后样品的稳定性。7、申请人应当建立临床试验用药品档案，并随药物研发进展持续更新，确保可追溯。档案 至少应当保存至药品退市后2年。如药品未获批准上市，应当保存至临床试验终止

9、后或注册 申请终止后2年。四放行药品重点在对待放行药品进行质量评价1、在批准放行前，放行责任人应当对每批临床试验用药品进行质量评价，保证其符合有关 法规和技术要求，批生产记录、批包装记录、批检验记录等符合要求；所有偏差和变更、后 续完成的调查和评估已完成。2、临床试验用药品包装符合要求，标签正确无误；设施设备的确认状态、制备工艺与检验 方法的验证状态；原辅料放行情况及中间产品、对照药品（含安慰剂）、成品检验结果；稳 定性研究数据和趋势（如适用）。3、临床试验用药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不放行或其他决定，并经 放行责任人签名。4、应当出具临床试验用药品放行审核记录。五发运及召回

10、重点在按申请人指令执行1、申请人在临床试验用药品发运至临床试验机构之前应当至少确认临床试验用药品已批准 放行；对运输条件的检查和确认，根据临床试验用药品的包装、质量属性和贮存要求，选择 适宜的运送方式，采取相应措施防止出现变质、破损、污染、温控失效等问题，并确认临床 试验用药品被送至指定的临床试验机构。2、临床试验用药品的运送应当保留完整的书面记录，记录内容通常应当包括临床试验用药 品名称或代码、剂型、规格、批号或药物编码、数量、有效期、申请人、制备单位、包装形 式、贮存要求以及接收单位和地址、联系方式、发运日期、运输方式、过程中的温度监控措 施等。如委托运输，还应当包括承运单位的相关信息。运

11、送记录的内容可根据设盲需要进行 适当调整。3、临床试验用药品通常不得从一个临床试验机构直接转移至另一临床试验机构。如必需时， 申请人和交接双方的临床试验机构应有完善的转移临床试验用药品的质量评估及操作规程, 充分评估并经申请人批准后方可执行。4、对由于临床试验用药品质量问题引起的投诉，申请人应当与制备单位、临床试验机构共 同调查，评估对受试者安全、临床试验及药物研发的潜在影响。放行责任人及临床试验相关 负责人员应当参与调查。调查和处理过程应当有记录。需要召回临床试验用药品时，申请人应当根据操作规程及时组织召回。临床研究者和监查员 在临床试验用药品召回过程中应当履行相应的职责。5、收回的临床试验用药品通常不得再次用于临床试验。如必需时，申请人应当对收回的临 床试验用药品的质量进行充分评估，有证据证明收回的临床试验用药品质量未受影响，并按 照相应的操作规程处置后方可再次使用。6、申请人负责对未使用的和收回的临床试验用药品进行销毁。确认临床试验用药品的发出、 使用和收回数量平衡后，方可对未使用的和收回的临床试验用药品进行销毁。销毁应当有完 整记录，内容至少包括销毁原因、销毁时间、销毁所涉及的批号和/或药物编码、实际销毁 数量、销毁人、监督人等信息。销毁记录应当由申请人保存。