药物警戒检查指导原则亮点简析.docx

《药物警戒检查指导原则亮点简析.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物警戒检查指导原则亮点简析.docx（5页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、药物警戒检查指导原则亮点简析药物警戒制度由2019年8月颁布的中华人民共和国药品管理法（以下简称“药品管理法）首次从国家立法角度予以确立。国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）于2023年5月7日发布了药物警戒质量管理规范（以下简称“GVP”），GVP自2023年12月1日起正式施行，是药品管理法修订后首个关于药物警戒的配套文件。2023年4月15日，国家药监局发布药物警戒检查指导原则（以下简称“指导原则”）,以落实药品管理法和中华人民共和国疫苗管理法有关建立药物警戒制度的要求，并指导药品监督管理部门科学规范开展药物警戒检查工作。指导原则自发布之日起施行，原国家食品药品监管总局于2015

2、年7月2日印发的食品药品监管总局关于印发药品不良反应报告和监测检查指南（试行）的通知（食药监药化监201578号）同时废止。指导原则制定的法律依据包括GVP、疫苗管理法和国家药监局于2023年5月24日发布的药品检查管理办法（试行）（以下简称“药品检查办法”）等规定，内容涵盖检查重点考虑因素、检查方式、检查要点等，将药物警戒检查中发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷三类，并将具体IOO项检查项目、检查方法和内容、所依据的GVP法条序号等列示于其附件（以下简称“药物警戒检查要点”）。本文将选取指导原则中的亮点内容，结合其他药物警戒相关法律法规进行简析。一、药物警戒责任主体和适用范围根据GV

3、P定义,药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。药品管理法己明确药物警戒责任主体，其在第三章规定药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）对药品的不良反应监测及报告与处理等承担责任，也在第十一章规定了持有人“未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应”以及“责令其召回后，拒不召回”的相关罚则，明确了持有人的药物警戒法律责任。GVP进一步明确其适用范围包括持有人和获准开展药物临床试验的药品注册申请人（以下简称“申办者”），并在第八章单独规定“临床试验期间药物警戒”，以覆盖临床试验和产品上市后两个阶段的药物警戒活动，体现了药品全生命周期管

4、理的理念。指导原则开篇即强调旨在督促持有人落实药物警戒主体责任，明确其适用于省级及以上药品监督管理部门对持有人自行开展及其委托开展的药物警戒活动进行的检查工作，即上市后的常规检查和有因检查。就药品上市前的临床试验阶段，指导原则亦规定临床试验申办者应结合药物安全性特性和临床试验安全信息报告及风险评估开展药物警戒检查，具体实施可参照指导原则。但需要注意的是，指导原则后附的药物警戒检查要点是围绕药品上市后检查缺陷，并没有包括临床试验阶段的药物警戒内容。二、检查重点考虑因素和检查方式指导原则规定了常规检查和有因检查的重点考虑因素，具体如下：1常规检查根据药品检查办法，常规检查是根据年度检查计划对持有人

5、等单位遵守有关法律、法规、规章，执行相关质量管理规范以及有关标准情况开展的监督检查。指导原则规定了常规检查的14项重点考虑因素，包括药品特征、持有人特征和其他情况三个方面。其中，（1）药品特征包括药品的安全性特性；创新药、改良型新药以及针对儿童、孕产妇等特殊群体使用的药品（相较国家药监局于2023年12月1日发布的药物警戒检查指导原则（征求意见稿）为新增内容）；批准上市时有附加安全性条件的药品等6项；（2）持有人特征则包括如首次在中国境内获得药品注册证书的持有人、未接受过药物警戒检查的持有人、企业发生并购、组织结构变更等导致药物警戒体系发生重大变化或对药物警戒组织结构有重大影响的持有人、委托开

6、展药物警戒活动的持有人等6项。因此，对于新建药物警戒体系的持有人、发生并购事件导致药物警戒体系变更的企业或涉及委托第三方开展药物警戒工作的持有人将成为重点检查对象。2.有因检查根据药品检查办法，有因检查是对持有人等单位可能存在的具体问题或者投诉举报等开展的针对性检查。指导原则规定了有因检查的8项重点考虑因素，例如对疑似药品不良反应信息迟报、瞒报、漏报，报告质量差的；未按规定或药品监管部门要求开展药品上市后安全性研究、制定并实施药物警戒计划，且未提供说明的；未按药品监督管理部门要求提供药物警戒相关资料或提供的资料不符合要求等。检查方式除了现场检查（即到持有人开展关键药物警戒活动的场所，或受托开展

7、药物警戒活动的场所）外，新增了远程检查，包括采用视频、电话等方式开展检查，以应对目前电子化监管的趋势。三、药物警戒的检查项目及评定标准药物警戒检查要点分为五个部分100条检查项目，与GVP的条款相对应。药物警戒检查发现的缺陷分为三级：严重缺陷（12项，在药物警戒检查要点中以“*”标示）、主要缺陷（40项，在药物警戒检查要点中以“*”标示）和一般缺陷（48项），对应的检查评定标准、结论及相应处理措施如下：序号1严鹿SJ陷项数平定标准主要缺陷项或TSB5陷顶数绵合评定结论药品监俗管理部门的相应处理指施1.1项及以上Z/不符合要求 采取暂停生产、俏竹、使用、进口等风险控制措施，消除安全隐患 按照药品

8、管理法第一百二十六条6等规定处理 将现场检查报告等资料归档保存2.未发现10项及以上/3.未发现09项总缺陷项25项及以上4.未发现未发现09项符合要求将现场检查报告等资料归档保存5.其他情形基本符合要求鼓照药品管理法第九十九条”之规定采取相应的行政处理和风险控制措施将现场检育报告等资料归档保存以下就药物警戒检查要点中的部分严重缺陷项目和重点内容进行简述:1 .建立药物警戒体系药物警戒体系的建立是开展药物警戒工作的核心之一，也是开展药物警戒活动的前提和基础,涵盖了机构、人员、制度、资源等要索。相比较关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告中“设立专门机构，配备专职人员”等规定，指导原则

9、和GVP关于建立药物警戒体系的规定更加详细具体，以给予持有人精准化的指导。就组织机构和人员，GVP要求持有人应当建立药品安全委员会，负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置、风险控制决策、审核药物警戒计划以及其他与药物警戒有关的重大事项；持有人应设置专门的药物警戒部门，持有人的法定代表人或主要负责人对药物警戒活动全面负责，应当指定药物警戒负责人，配备足够数量且具有适当资质的人员，提供必要的资源并予以合理组织、协调，保证药物警戒体系的有效运行及质量目标的实现。与此相对应，指导原则中将检查“持有人是否建立了药品安全委员会”、“持有人是否设置了专门的药物警戒部门”、“持有人是否指定了药物警戒负责人负

10、责本企业药物警戒体系的运行和维护”均列为重点检查项目，如违反属于严重缺陷项目。根据指导原则，监管部门在检查时会关注并查看：（1）药品安全委员会组织结构、相关制度或规程文件；（2）持有人组织机构图、药物警戒体系组织结构图；药物警戒负责人聘任证明或岗位证明文件、背景和资质证明等。就药物警戒体系主文件（PSMF文件），国家药品不良反应监测中心己于2023年2月25日发布了药物警戒体系主文件撰写指南。指导原则重点关注“持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理”，通过查看药物警戒体系主文件中有关质量管理、内审等内容的描述等方式进行检查。2 .

11、关于药物警戒委托持有人可选择外包的模式开展药物警戒活动，与受托方开展合作，有利于药品风险管理精细化。2012年，欧洲药品管理局发布的药物警戒质量管理规范对委托药物警戒进行了规范，需在委托协议明确委托活动内容，且将委托协议纳入药物警戒系统主文件。美国食品药品监督管理局制定的药物警戒检查指南亦涉及对外包情形的检查，持有人应与药物警戒受托方签订协议，约定双方职责及药品安全性数据的交换等4。我国GVP亦有相关规定，在持有人委托开展药物警戒相关工作的情况下，持有人是药物警戒的责任主体，相应法律责任由持有人承担。药物警戒委托管理是指导原则中的检查项目之一，持有人应注意：（1）持有人应考察受托方的药物警戒条

12、件和能力，考察、遴选具备相应药物警戒条件和能力的受托方；（2）持有人与受托人应签署委托协议，持有人可参考国家药品不良反应监测中心于2023年6月发布的药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）做好准备工作并签订协议。3 .关于集团化药物警戒体系集团公司之间药物警戒体系如何建立是企业较为关注的问题，通常存在两种工作模式：集团公司之间的警戒工作联系紧密，由总部建立专门的机构并配置专业人员，共用同一套药物警戒体系，总部统一管理、指导集团内公司的监测、评估等风险管理工作；以及集团公司之间的工作联系松散，由各集团公司分别建立警戒体系。上述第一种工作模式可适用于集团程度较高的集团公司，有利于集中人力和基数资源优

13、势，整体提升和管理药物警戒工作质量。GVP第十六条为集团公司开展药物警戒活动作出了指导，规定集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间可签订药物警戒委托协议，也可书面约定相应职责与工作机制。其中，集团内部委托仍属于药物警戒委托管理的范畴,持有人可以委托集团总公司、集团其他子公司开展药物警戒活动，但相应法律责任仍由持有人承担。相应地，指导原则中规定，如果涉及集团持有人层面的药物警戒，则监管部门检查时会关注：（1）持有人提交的药物警戒体系组织结构图应反映与集团中相关单位的关系；（2）检查持有人是否存在药物警戒集团内委托的情况；如是，则检查是否签订委托协议，或在集团内书面约定相应职责与工作机制。因此,

14、对于集团公司，尤其在中国开展业务的跨国制药公司，需注意结合公司实际情况完善警戒制度，以满足指导原则中的检查要点。4 .关于持有人ADR信息收集从我国现状看，药品不良反应（ADR）等信息的主要来源为医疗机构，根据国家药品不良反应监测中心近年发布的国家药品不良反应监测年度报告，我国药品不良反应报告数量总体呈上升趋势,报告的主要来源是医疗机构，占报告总数的八九成,而持有人的报告数量较少，2019年至2023年来自持有人的报告分别占报告总数的5.2%、3.9%和4.1%。因而，增强持有人与医疗机构等其他方在药物警戒方面的沟通显得十分重要。指导原则中，持有人是否建立了自主的疑似药品不良反应信息收集途径是

15、一项重点检查事项，如违反构成严重缺陷项目。监管部门会了解持有人ADR信息自主收集的途径和方法，收集途径可能包括医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、学术文献、上市后研究、数据收集项目、相关网站等，收集方法包括电话、传真、电子邮件。持有人应规范信息收集机制，与医疗机构等相关方建立畅通、有效的沟通渠道。5 .关于药品不良反应聚集性事件药品不良反应聚集性事件是指同一批号（或相邻批号）的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关或可能存在其他安全风险的事件。药品不良反应聚集性信号监测有助于发现可疑药品质量风险，是重要的药品不良反应监测的重要手段之一,GVP规定持有人获知或发现药品不良反应聚集性事件，应当做到及时开展病例分析和情况调查，必要时应当采取有效的风险控制措施，并将相关情况向所在地省级药品监督管理部门报告。根据指导原则，监管部门会重点关注持有人是否发现或获知药品不良反应聚集性事件；（2）如是，持有人对药品不良反应聚集性事件是否及时进行了调查处置，了解调查处置经过，并查看相关的调查报告、风险控制措施记录；如违反属于严重缺陷项目。四、小结药物警戒制度在中国起步较晚，与药品上市许可人制度、药品追溯制度等共同构成了