肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤的侵袭转移.docx

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1、肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤的侵袭转移恶性肿瘤主要生物学特征是侵袭和转移，肿瘤侵袭与转移过复杂。转移是指需要扩散细胞远离原发肿瘤，由于导致传播最广泛的途径是通过血流。侵袭是肿瘤细胞破坏基底膜和穿透基础基质的能力。侵袭是转移所必需的，有些癌症具有高度侵袭性，形成继发性病变，在继发部位不断增殖形成肿瘤细胞转移灶1。肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)是指肿瘤的发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境，它不仅包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢，而且亦与肿瘤细胞自身所处环境。TME是一个复杂的系统可以大致分为免疫微环境和基质成纤维细胞肿瘤细胞构成的非免疫微环境。巨噬细胞作为免疫微

2、环境的重要组成部分具有吞噬和消化外来物质的功能，能够清除有害物质，包括细胞碎片和肿瘤细胞。受到外界刺激血液中的循环单核细胞产生成熟的巨噬细胞，并在适当的条件下被吸收到TME中，转化为肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociatedmacrophages,TAMs)o根据二元法的观点，TAMs分为两类，即经典激活的巨噬细胞M1,替代性活化巨噬细胞M22o其中一部分M1和M2细胞不仅没有吞噬肿瘤细胞能力，还帮助肿瘤细胞逃逸和免于被杀死。1TAMS的来源和极化巨噬细胞的起源仍不确定，尽管目前普遍认为巨噬细胞的大部分来源于外周血中的单核细胞，这种观点已被一些研究证明3。它们的主要功能是以即吞噬以及消化

3、碎片及病原体，并激活淋巴球或其他免疫细胞。最近研究表明组织中含有着数量不等的巨噬细胞，它们还发挥着免疫哨兵的基本作用，引发炎症反应，清除炎症碎片，并恢复稳态组织环境。根据体内环境状态的改变，如肿瘤细胞、间充质细胞和免疫细胞分泌的趋化因子、细胞因子和其他因子，以及局部缺氧、炎症和高水平乳酸的产生，血液中的单核细胞系列被吸收到TME中，通过进一步发育成熟成为TAMs5o巨噬细胞具有多面性和高度可塑性。在巨噬细胞的亚群中，M1巨噬细胞具有组织破坏并表现出很强的杀微生物特性的巨噬细胞。经典的巨噬细胞活化是在细胞受到刺激时发生的，如干扰素-(interferon-,IFN-),脂多糖、革兰氏阴性菌的外膜

4、组分、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，刺激促炎细胞因子的产生6。M2巨噬细胞由白细胞介素(inter1eukin,I1)-4和I1-13刺激，分泌I1-10、转化生长因子-0(transforminggrowthfactor-,TGFf)和趋化因子，参与组织重塑和肿瘤的进展7。TME中的TAMS表现为具有促肿瘤功能的巨噬细胞M2样极化状态它们表达了一系列标记物如CD163、免疫球蛋白(immunog1obu1in,1g)G型凝集素结构域的FC片段和热休克蛋白，其中一些蛋白在M2型巨噬细胞中普遍表达8。肿瘤的免疫微环境错综复杂，作为重要的组成部分及在组织细胞中广泛分布的巨噬细胞在肿瘤的演进中发挥着重

5、要作用，TAMs在肿瘤进展中的作用，为寻找新的肿瘤治疗方法开创了道路。2 TAMS与肿瘤的侵袭转移目前，大多数证据支持巨噬细胞的特定亚群TAMS在TME中起促进肿瘤的作用。巨噬细胞最多可构成肿瘤体积的50%,形成免疫细胞在原发肿瘤中浸润的主要成分9。临床和流行病学研究中越来越多的证据显示，TAMs表达水平与一些癌症的不良预后密切相关。2.1 TAMS与胃癌在胃癌中，TAMs和胃癌细胞之间通过载脂蛋白E外显子相互作用会激活PI3KAkt信号通路，从而驱动TAMs介导的迁移。PI3KAkt信号，促进细胞骨架重构，增加胃癌细胞的迁移潜能10。在最新的研究中发现，TAMS分泌的TGF-B通过核因子B(

6、nuc1earfactor-B,NFB)通路调节Kind1in-2的表达，从而通过TGF-2NF-BKid1in-2轴参与胃癌的进程。TAMs通过Kind1in-2途径促进胃癌细胞的侵袭和转移11。2.2 TAMS与结直肠癌在直肠癌中，Wnt5a主要在肿瘤间质的TAMs上表达，Wnt5a可诱导巨噬细胞分泌I1-IO,而I1-IO则作为一种自分泌的细胞因子，诱导巨噬细胞M2极化。Wnt5a诱导的M2巨噬细胞促进大肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并吸收巨噬细胞浸润。TAMS中Wt5a的敲除明显降低了TAMs的促肿瘤功能12。几种miRNAs(miR-25-3p,miR-130b-3p,miR-4255

7、p)通过激活CC112/CCR4轴而在结直肠癌细胞中被上调，这些外源miRNAs通过激活PI3KAkt信号通路调节PTEN基因，从而诱导巨噬细胞M2极化。M2极化巨噬细胞通过促进上皮间充质转换和分泌血管内皮生长因子(vascu1arendothe1ia1growthfactor,VEGF)促进肿瘤转移。转染这些miRNAs的巨噬细胞与外源体处理的结直肠癌细胞共培养，两者均增强了细胞的转移能力13。2.3 TAM与乳腺癌在乳腺癌中，增加的CD63+TAMs与患者生存不良有关14o小鼠接受TME中的间充质干细胞分泌的外显子，通过诱导单核髓源性抑制细胞分化为肿瘤床上高度免疫抑制的M2极化巨噬细胞，从

8、而促进乳腺癌的进展15。TAMS还通过自身分泌的趋化因子促进癌细胞的转移。CC亚族趋化因子配体18(CCChemokinesIigand18,CC118)M2巨噬细胞释放的一种具有特征性的C-C趋化因子，CC118通过增强乳腺癌细胞与暴露的纤维连接蛋白的粘附，可能有助于癌细胞通过肿瘤基质穿透和迁移，并最终通过区域或远端转移进入淋巴管或血管16。癌细胞能够通过表达抗吞噬表面蛋白来逃避巨噬细胞的吞噬作用。CD24的肿瘤通过结合受体唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素IO(Sia1iCacidbindingimmunog1obu1in1ike1ectin10,Sig1C-IO)的相互作用促进免疫逃逸。而T

9、AMs表达高水平的Sig1c-10,CD24或Sig1c-10的基因沉默和单克隆抗体阻断CD24-Sig1ic-10之间的相互作用，都有力地增强了巨噬细胞对CD24的肿瘤的吞噬功能1刀。2.4 TAMS与肺癌在肺癌中，肺癌的驱动突变是表皮生长因子受体(epiderma1growthfactorreceptor,EGFR)和KRAS原癌基因的基因突变、A1K重排和改变的原癌基因(Met)信号18。与非肿瘤区相比，肺肿瘤区巨噬细胞浸润增加。目前，关于巨噬细胞的高密度是有害还是有益于肺癌的研究还没有达成共识，不过越来越多的证据显示患者存活时间的延长与M1巨噬细胞的高密度有关，而预后差的与M2巨噬细胞

10、的高密度有关19。一些团队通过发人参皂昔能将巨噬细胞从M2转化为M1表型,从而降低基质金属蛋白酶(matrixmeta11oproteinase,MMP)和VEGF的水平，并减少非小细胞肺癌细胞的转移能力20。2.5 TAMS与卵巢癌及卵巢癌腹水TAMS在卵巢癌的生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。TAMS通过分泌表皮生长因子促进球体形成和肿瘤生长，药物阻断或抗体中和TAMs的表皮生长因子受体，小鼠卵巢上皮性癌模型的球体形成和卵巢癌进展明显消除，提示TAMs分泌的表皮生长因子在促进卵巢癌早期转移中起重要作用21。高级别浆液性卵巢腺癌的几个特征性表现为肿瘤细胞在疾病早期脱落，通过腹腔液扩散形成

11、转结肠转移，腹膜微环境环境发挥了促肿瘤和免疫抑制的作用，通常伴有恶性腹水形成。这种TME对于包括卵巢癌在内的恶性肿瘤的生长、发展、治疗抵抗和免疫逃逸起到了关重要22。2.6 TAM与黑色素瘤在黑色素瘤中，黑色素瘤细胞过度表达B淋巴细胞瘤.2基因(B-Ce1IIymPhoma-2,bc1-2)后，诱导巨噬细胞产生更高的促肿瘤因子和趋化因子，巨噬细胞向M2极化。而黑色素瘤细胞中bc1-2沉默抑制了M2巨噬细胞极化。肿瘤源性I1-1B是bc1-2依赖的巨噬细胞重组的效应细胞因子，通过抑制肿瘤生长减少M2极化TAMs数量，增加浸润性CD4。最后,在黑色素瘤患者的肿瘤的临床标本中，bc1-2高表达与M2

12、极化CD163浸润增加有关23。综上所述，巨噬细胞支持肿瘤细胞与微环境相互作用具有临床意义。晚期黑色素瘤患者脑转移是降低患者生存和生活质量的重要因素。巨噬细胞或小胶质细胞表达口引喙胺2,3-双加氧酶，这种酶促进了黑色素瘤脑转移过程24。趋化因子通路CCR6/CC120参与多种肿瘤的癌变过程。CCR6在某些原发性皮肤黑色素瘤中是由黑色素瘤细胞表达的，而CC120是由某些原发性皮肤黑色素瘤中的基质细胞表达的。原发性黑色素瘤发生转移的CC120的基质来源被确定为原发瘤TAMsoCC120间质表达与转移进展和患者生存密切相关25。2.7 TAMS与口腔癌在口腔癌中，表达CD206的TAMS通过分泌表皮

13、生长因子促进口腔鳞状细胞癌的增殖和侵袭及患者不良的临床预后26。TAMs也与血液恶性肿瘤有密切关系。在白血病、淋巴瘤或骨髓瘤的TME中，包括TAMs在内的免疫细胞与恶性血液系统细胞之间存在着动态的相互作用。在肿瘤细胞的影响下这些TAMS被重新编程成免疫抑制和促肿瘤表型，进而破坏免疫反应，促进肿瘤的发生27。2.8 TAMS与白血病Hohtari团队28最近研究发现，N0CH1通路激活剂STIM-1和STIM-2介导了T细胞急性淋巴白血病的TME中的病理性肿瘤炎症反应。在缺乏STIM-1和STIM-2因子的小鼠模型中，可以发现组织浸润的巨噬细胞数量明显减少，并且延长T细胞急性淋巴白血病小鼠的存活

14、时间29。2.9 TAMS与淋巴瘤霍奇金淋巴瘤中，有学者研究使用免疫组织化学检测了CD163在TAMS上的蛋白含量表达。计算CD163蛋白表达含量对预后的影响以评估霍奇金淋巴瘤的危险分层。对100例霍奇金淋巴瘤病例的研究发现，CD163蛋白表达水平与疾病复发和总生存成正相关，CD163指数阈值(15.0)与疾病复发显着相关，TAMs过度表达CD163蛋白与治疗后的复发和生存率降低存在正相关30。在非霍奇金淋巴瘤中，人弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗多采用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松等一线化疗药物，但在23年内复发率往往达40%31。有学者发现，高表达CD204巨噬细胞的恶性淋巴瘤患者经基因造血

15、干细胞移植治疗后，疾病的复发率较高且生存率较低32。3 TAMS与免疫逃逸CD47分子是一种广泛分布于包括肿瘤细胞在内的多种细胞表面的膜蛋白33。其对应的配体信号调节蛋白。是一种主要表达于巨噬细胞和骨髓细胞的膜蛋白，具有免疫受体酪氨酸抑制基序。免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotifTIM)的NH2末端结构域与CD47的单个结构域之间的相互作用可以磷酸化ITIM基序，激活胞浆酪氨酸磷酸酶。这种作用可以去磷酸化多种底物,调节下游信号通路，最终抑制巨噬细胞对正常细胞的吞噬作用。所以，CD47常被称为“别吃我”的信号。当CD47在

16、细胞表面的表达水平增加时，CD47发出“不吃”的信号来抑制TAMs的吞噬功能,促进肿瘤的发生和发展。在机体患有肿瘤的情况下，一些肿瘤细胞迷惑效应T细胞，使效应T细胞判断肿瘤细胞是“自我”的一部分，因此不能杀死伪装的入侵者。同时，程序性死亡蛋白I(Programmedce11deathprotein1,PD-I)也在TAM上表达34。PD-1/PD-11信号通路通过抑制效应T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、TAMS等细胞的功能，抑制T细胞的活化、增殖和细胞因子的表达，抑制TAMs的吞噬作用，从而促进肿瘤免疫逃逸的可能性35。4面向TAMs的靶向治疗近年来，肿瘤免疫治疗得到了广泛的关注，并取得了显著的进展。肿瘤免疫疗法通过调动机体的免疫防御功能，可以转化免疫细胞或利用各种免疫活性物质实现免疫系统