治疗复发难治骨髓瘤.docx

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1、治疗复发难治骨髓瘤随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体的出现，复发或难治性多发性骨髓瘤（MMRM）患者的疾病控制得到改善，但疾病复发仍常见。接受过上述三类药物治疗的MMRM患者，可选择治疗方案有限，因此亟需新疗法。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CART细胞疗法（ide-CeI）已被美国FDA批准用于接受过至少四线治疗的MMRM患者，但将其用于更前线治疗的效果尚未明确。2023年3月16日出版的新英格兰医学杂志（NEJM）正式发表（2023年2月10日在线发表）了国际性、开放标签、3期随机对照试验KarMMa-3的结果。该试验在接受过以上三类药物治疗，且接受过二至四线治疗的MM

2、RM患者中比较了ide-ce1与标准治疗方案。结果表明ide-ce1治疗显著延长患者无进展生存期，并提高总缓解率和完全缓解率。ide-ce1组的细胞因子释放综合征发生率为88%,但只有5%为3级或更高级别。多发性骨髓瘤是不可治愈的疾病，多数患者会面临多次复发。近些年多种新药的陆续问世部分解决了患者复发后的药物选择问题，但多种药物治疗后的复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者总体预后仍然不良（中位无进展生存期PFS为35个月，中位总生存期OS不到13个月），因此亟需不同作用机制的新药物、新疗法来改善这部分患者的生存预后。嵌合抗原受体（CAR）T细胞是提取患者自身T淋巴细胞，并经CAR编码基因改

3、造（转染）的细胞，CART细胞可对抗多发性骨髓瘤细胞。将CART细胞疗法应用于骨髓瘤是受到其在其他B淋巴细胞肿瘤中所取得显著成效的启发。2023年，新英格兰医学杂志（NEJM）发表的2期试验（KarMMa）在128例RRMM患者中评估了IdecabtageneVic1euce1（ide-ce1,靶向B细胞成熟抗原BCMA的CART疗法）疗效。这些患者至少接受过3种治疗方案，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体1。总缓解率（0RR,部分缓解或更好疗效）和完全缓解（CR）率分别为73%和33%o因此对于多线治疗失败的RRMM患者，CART细胞疗法无疑再次带来了生机。基于该研究结果，

4、靶向BCMA的CART疗法在美国和欧洲已获批用于至少经过4线治疗的RRMM患者。2023年3月16日出版的NEjM正式发表了国际性、开放标签3期随机对照临床试验KarMMa-3的数据2。该试验纳入之前接受过二至四线治疗（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和达雷妥尤单抗）的386例RRMM患者，其中95%为接受过达雷妥尤单抗的难治患者，66%为接受过3线以上治疗的难治患者。入组患者以2：1比例随机分组，接受ide-ce1或5种标准方案之一（254例接受ide-ce1,132例接受标准方案），标准方案是在随机化之前，根据患者最近治疗方案和研究者判断做出选择，包括达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松;达雷妥

5、尤单抗、硼替佐米和地塞米松；伊沙佐米、来那度胺和地塞米松；卡非佐米和地塞米松；或埃罗妥珠单抗、泊马度胺和地塞米松。研究的主要终点是根据IMWG（国际骨髓瘤工作组）标准判定的PFSoPFS的定义是从随机分组到首次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。关键次要终点包括ORR和0S。患者按年龄（65岁vs.265岁）、既往治疗次数（2线vs.3或4线)和高危细胞遗传学特征(存在vs.不存在或未知)分层，高危特征的定义为t4；14、t14J6或de117p结果显示，中位随访18.6个月，ide-ce1组的中位PFS为13.3个月，而标准治疗方案组为4.4个月(P0.001)。在这一难治复发患者群体中，id

6、e-ce1组的PFS显著长于标准方案组，疾病进展或死亡风险降低51%(HR,0.49；95%C10.38065)oide-ce1组的6个月和12个月PFS率分别为73%和55%。而标准治疗组的这两个PFS率分别为40%和30%。不同亚组的PFS获益一致，因此，老年患者、高危细胞遗传学异常患者、高肿瘤负荷或存在髓外疾病的患者均可从ide-ce1治疗获益。接受ide-ce1治疗患者的ORR为71%(95%CI,6677),而接受标准疗法患者的ORR为42%(95%CI,3350；P0.OODoide-ce1组的CR率为39%,对照组为5%。ide-ce1组患者至缓解的中位时间为2.9个月(范围，0

7、.5130),而标准治疗组患者为2.1个月(范围，0.99.4)。ide-ce1的中位缓解持续时间为14.8个月(95%CI,12018.6),标准治疗组为9.7个月(95%CI,5.16.3)o此外，在发生至少一次CR之前的3个月内，20%的ide-ce1组患者达到MRD阴性状态，而标准治疗组只有1例患者(遥)。OS数据并不成熟，在数据截止时仍然处于设盲状态。CART细胞疗法的常见不良反应是细胞因子释放综合征(CRS)o该研究表明ide-ce1组CRS发生率为88%,但大多数(83%)都是2级事件，只有11位患者(5%)发生3级及以上CRSo其中有两位患者死亡，原因为器官功能衰竭和真菌败血症

8、。研究者进一步分析了不良事件的情况，结果显示ide-ce1组观察到的不良事件发生率、类型和严重程度分布与以前研究一致，没有新发现的不良事件。CART细胞疗法是目前多线治疗后RRMM患者的一个不错选择，但试验中有一定比例的患者无效，且ide-ce1耐药机制仍不清楚。在CD19-CART治疗的急性淋巴细胞白血病患者中，抗原丢失相对多见。而在KarMMa研究中，抗原丢失的患者只有3%1,本文中的研究结果也类似。目前正在进行旨在评估潜在耐药机制的相关基础研究。此外，有必要探索如何通过新联合疗法延长单药治疗所实现的疾病控制效果。美国FDA已批准ide-ce1用于经过至少4线治疗的RRMM患者，而KarMMa-3研究结果可能有助于将CART细胞疗法推向更前线治疗。目前，RRMM患者已用尽现有疗法，他们应该在更早期使用更有效疗法，从而增加治愈机会。