医疗器械动物研究总则.docx

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1、医疗器械动物研究总则行业及食品药品监督管理局工作人员指南草案指南草案本指南文件的发布目的仅为征求意见。文件发布日期：2015年10月14日。关于该指南草案的意见建议应当在联邦公报发布通知，宣称该指南草案可用 后的90日内提交。可将电子意见提交至http:/WwW.regulations.gov。书面意见 提交至食品药品监督管理局文档管理部(HFA-305) (5630 Fishers Lane, rm.1061, Rockville, MD 20852)O确认所有意见的编号均为联邦公报公布的可 用性通知内所列出的文档编号。如对本文件有疑问，可联系器械评价办公室JUd此A. DaViS,电话:3

2、01-796-6636, 网址：iudith.davisfda.hhs.qov。定稿后，本指南将取代2010年7月29日发布的行业及FDA工作 人员指南：心血管器械动物研究总则。美国卫生和人类服务署 美国食品药品监督管理局 器械和放射卫生中心 器械评价办公室 合规办公室刖其他副本可通过网络获取其他副本。您可以向CDRH-GUidanCefda.hhs.aov发送 e-mail,申请获取该指南的电子副本。请使用文档编号1802来注明您所要求获 得的指南。目录I . 简介1II .范围2III .概述2IV .研究计划和方案3V .动物研究的要素4A.选择动物模型的依据5B.研究保证5C.研究目的

3、61 .性能和操作62 .器械安全性6a.生物反应6b.非预期发病率和死亡率7c.下游和全身性反应7D.研究时间表7E.供试品和对照品8F.辅助器械和设备8G.试验系统9VI .人员9VII .设施10A.环境10B.动物分组10C.主要和次要笼舍10D.运输系统11VIII.研究方法和实施11A.研究对照11B.研究设备11C.动物标识12D.动物隔离和调节12E.动物的实验分组12F.食物、饮水和基本饲养条件13G.观察期141 .术中监测142 .急性研究153 .慢性研究15a.术后阶段15b.中期观察15C.终末研究阶段15d.尸检和死后评价16H.死后成像和评估方法161 .外植体

4、成像(即放射线照相术、显微CT) 162 .扫描电子显微镜(SEM) 163 .组织形态分析164 .局部和下游组织评估17IX .记录和报告17X .注册提交资料的准备18附录A：与动物研窕有关的常见缩写20附录B：医疗器械动物研究的样本决策树21附录C：考虑推荐的动物研究对照23附录D：提供动物研究试验报告各部分【包括原始数据(定义见21 CFR 58.3 (k)的组织结构样图以方便审核26附录E：相关联邦法规和指南的表格摘要30(下表无意面面俱到)30附录F：动物护理和研究方面的其他资源31医疗器械动物研究总则行业及食品药品监督管理局工作人员指南草案定稿后,本指南草案将代表食品药品监督管

5、理局（FDA或监管部门）目前关于 该主题的思考。该草案不会为任何人创造或不赋予任何权利,也不会对FDA或 公众产生约束力。如果替代方法满足适用的法律法规的要求,则可以使用该方 法。如果您想讨论另一种方法,请联系标题页所列的负责本指南的FDA工作人 员。I.简介FDA制定该指导性文件的目的是为行业设计医疗器械动物研究评价策略及报告 结果提供帮助。用于评估这些器械的动物研究通常用于为器械的安全性、用于活 体系统时的潜在性能及指向该器械的活体系统生物反应提供初步证据。该指南旨 在为进行医疗器械动物研究的行业人员和审核医疗器械动物研究评估的FDA工 作人员提供建议。本文件中的“您”和“您的”均指行业成

6、员，也称为“申办方” 或者“申请人”。“我们”、“我方”、“我们的”和“监管部门”均指FDA。本指南（结合现代动物护理和使用策略）旨在为动物研究方法、实施过程以及动 物研究数据的表述提供最佳参考方案，用以证明研究器械对于早期人类的经验足 够安全【例如支持研究器械豁免（IDE）申请】，或者用于证明器械安全性以支 持上市申请。我们建议您在制定和表述动物研究方案、方法和报告以支持医疗器 械的安全性和性能I时使用本指南。考虑到可以支持医疗器械的安全性和性能所 需的动物数量和数据量，FDA建议在减少/替代/优化的伦理学原则和法律规定的 最小负荷原则，以及使用必要的最少量动物生成有效的科学数据以证明其具有

7、适1尽管医疗器械的操作/性能可以通过某种动物模型进行演示，但为了证实器械的有效性，仍需要人体模型 的其他数据进行结果评估。当的安全性和性能之间取得平衡。尽管本文件并未有意阐述其他监管部门的规定和政策，或者其他实验动物准则， 但我们注意到本指南引用了部分由其他部门管理、涉及动物护理和使用的其他相 关法规和政策。1-4相关联邦法规概述见附录E,与动物护理和研究有关的其他 资料来源见附录F。需要注意的是，FDA存有与美国农业部（USDA）和美国国 立卫生研究院（NIH）达成的解决动物护理和使用方面共同监管领域相关问题的 谅解备忘录（MoU） 5o本指南草案定稿后，将替代2010年7月的行业及FDA工

8、作人员指南：心血 管器械动物研究总则。FDA指导性文件，包括本指南在内，均不构成具有法律强制力的责任。相反， 本指南描述的是机构目前对某主题的考虑，除非引用具体的法规或法律要求，否 则只应视为建议。本FDA指南中使用的词语“应”表示“建议”或“推荐”意见，并不 是强制性的。II .范围本指南适用于拟用于人体的医疗器械，定义见联邦食品、药品和化妆品法案 （FD&C法案）第201 （h）部分。本指南的建议适用于支持IDE申请、上市前许可（PMA）申请、上市前通告（510 （k）、人道主义器械豁免（HDE）申请 或从头分类提交的动物研究。本指南特别适用于第21 CFR 58.3 （d）部分规定的体为

9、非临床实验研究。关于 这些研究中常见的首字母缩略词列表见附录AoIII .概述FDA建议您在制定医疗器械动物研究方案时考虑下述一般性指导原则：对于准备提交至机构，用以支持某医疗器械安全性的动物研究，适用良 好实验室规范（GLP） （21 CFR第58部分）。如果您的动物研究未 按照第58部分实施，在提交声明解释该研究未按GLP规定实施的原因 时，应该详细论述相对于法规的所有偏离。该声明应包括有助于FDA重 现该研究、解释所有混淆变量以及证明所采集和报告的试验数据可靠完 整的相关信息。 选择的动物模型应该是该类器械研究所公认的动物模型。672应该有相 应数量的科学证据证明该动物模型适用于该类器械

10、的研究。在某些情况 下，某类特定器械可能没有成熟的或公认的动物模型。我们认为动物试 验仅限用于上述情况，如果有科学依据，最合适的做法是进行有限的人 体临床评价。在其他情况下，可使用其他动物模型，但需要进行相应论 证。 FDA推荐动物研究的主要目的是帮助申请人提供安全性证据（包括性 能和操作）。需要注意的是，在很多情况下，某种特定器械的性能与其 安全性之间的关系错综复杂，比如提供循环支持的产品。 开展动物研究的另外一个目的可以是评价器械的功效或者进行原理验 证。 通常在加内环境中对器械与生物系统如何作用以及生物系统如何影响 器械，比如通过器械腐蚀和结构变形进行初步评价。作为预提交的一部分，FDA

11、可以审查您的动物研究原理和设计。13除此之外， 进行研究设计时考虑下述要点至关重要：充分对照、时间选取和介入途径以及减 小偏倚的方法（比如设盲、随机化、使用对照、根据生物反应的预期幅度确定样 本量、报告缺失数据和明确统计学考虑等）。如果您对动物研究的要素（对机构 至关重要）存在疑问，请主动联系您的评审部门进行澄清。您应当遵守优化、减少和替代的最佳方案，以及现行的人道兽医护理和使用标准。 这可能涉及考虑现有的有效替代方案。田2。关于动物研究特定要素的建议和其他考虑见下述部分。M研究计划和方案FDA认为，经过精心设计和执行的动物研究更有可能提供有用的数据，对器械 上市前提交更为有利。出于上述考虑，

12、按照21 CFR 58.33,该研究应当由具有 相应文凭和经验的人员进行规划，且必须由指定的具有相应文凭和经验的研究负 责人进行指导。该研究负责人应当靠近实际研究位置，以便对该研究的技术实施 进行监督。该研究负责人还要负责研究结果的解释、分析、记录和报告（21 CFR 58.33） O在某些情况下，可能需要指定其他研究者或者参与科学家负责该研究的不同方面, 比如活体部分和离奇成像。因为研究的主要目的是评价安全性和性能，因此我们建议您考虑风险分析（比如 通过台架试验识别出与您的器械相关的风险，以及其他信息，比如科学报告、文 献综述，诸如此类），并设定研究目的，力求可以研究您的器械的所有已识别风

13、险以及该类器械的所有已知风险。研究必须在经过申办方批准，研究负责人签名并注明日期的先驳研究方案的指导 下进行（21 CFR 58.120）o方案必须包含21 CFR 58.120所列要素，应当包含 研究说明（视具体情况而定）。对已经批准的最终方案的任何变更或者修订，以 及修改原因必须由研究负责人记录、注明日期并签名（21 CFR 58.120）o必须 将方案及所有修订提交评审部门并接受审查（21 CFR 58.15）oFDA建议，由实验动物护理和使用委员会（IACUe）对论述开始研究之前动物 护理和使用的先破方案的所有要素，以及影响实施变更之前动物护理和使用的所 有主要的方案修订进行审核和批准

14、（某些研究可能需要此类审核和批准Do IACUC可以对向该委员会提交信息的过程和格式提供指导。应当在开展初步试验和台架试验，得出部分可靠性意见和结果之后再设计动物和 实验分组数量。在深思熟虑后进行尝试，使用最少量的动物得出有意义的解释至 关重要，此类措施包括注意进行适当的实验对照、考虑潜在的实验混杂因素以及 确定最佳观察间隔等（见附录C）。V.动物研究的要素我们建议，您的注册申请除符合21 CFR 58.185所列规定外，还要对动物研究 的下述关键特性逐一进行讨论： 简介，包括选择特定动物模型的依据； 研究保证（比如USDA注册、AAALACi认证和NIH实验动物福利办公 室【OLAW】保证声

15、明编号）； 各试验方案的目的； 研究时间表； 所有高体组织表征；以及 选择的动物模型存在的所有局限性以及对试验方案原件的所有修订和偏 离A.选择动物模型的依据FDA建议提供用于动物研究的特定动物模型的选择依据。该判定的样本 决策分析流程图见附录B0动物及其相关环境和生理属性应当能够提供可 以模拟临床条件的试验系统。在动物研究的实施依据中应明确指出要解决 风险分析中的哪些部分，为什么选择该动物模型。如果该动物模型存在局 限性，最好用台架或尸体试验来解决该器械的某些风险时,应描述其关系。 您的选择依据也应描述试验系统面临的固有挑战，比如： 试验系统和人体在药物代谢或者使用辅助器械（用于器械植入 的标准处理方法）方面的相似性和差异； 器械和输送系统的尺寸，与拟用于人体的器械版本的同种属性 相比； 器械插入位置和追踪路径，或者如果是手术植入，则为动物与 人体所用的手术入路解剖点和外科手术；以及 阻碍使用最合适的体型以及相应解剖学模型的体型限制（费用 除外）B.研究保证拟用于支持某种医疗器械安全性的动物研究必须符合21 CFR第58部分 所述GLP规定。作为上