最新：秋水仙碱中毒临床诊治专家共识.docx

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1、最新：秋水仙碱中毒临床诊治专家共识秋水仙碱(coIChiCine , CoI)是一种草酚酮类生物碱,1820年从秋水仙的 球茎中分离出来并命名。秋水仙碱的临床应用极为广泛，是痛风性关节炎、 地中海热、心包炎等疾病的治疗常用药物，它的衍生物也可用于抗癌药物 的合成1-3o然而，秋水仙碱的治疗窗窄，老年人及肾功能不全者更易 蓄积导致中毒。食用黄花菜也可导致秋水仙碱中毒，近年秋水仙碱急性中 毒的报道也呈上升趋势，且具有较高的致死致残率4-5o研究报道，秋 水仙碱病死率在10%143%6-7.当前，医护人员对秋水仙碱中毒诊治 缺乏统一的认识和应有的规范，需制定相应的专家共识以指导临床实践。本专家共识由

2、来自急诊医学、风湿免疫学、药理学等学科的专家组成编写 委员会，首先经过编写委员会讨论，拟定秋水仙碱中毒的临床相关问题， 向中国医师协会急诊医师分会等各专家发放调查问卷，最终确定十五个主 要临床问题。基于上述临床问题，以秋水仙碱、秋水仙碱中毒为中文检索 词，以Colchicine和colchicine poisoning为英文检索词搜索中国知 网数据库、万方数据库、维普数据库、PubMedx Embase. Cochrane Library. SpringerLinkx Web OfScience ,检索时间截止至 2022 年 11 月，共检索中英文文献122篇。经过证据收集、评价，形成推荐意

3、见和 推荐分级，完成终稿，共识注册编号:PREPARE-2022CN741o由于研究 缺少强的循证证据，本共识采用改良Delphi法达成共识的推荐意见，并 向急诊医学及相关专业的专家发放问卷。每条推荐意见至少需要获得80%专家的赞成。1秋水仙碱毒（药）代动力学及毒理机制1.1 秋水仙碱的理化性质秋水仙碱化学名称是11-（5,6,7,9-四氢-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧-苯并0（ 庚间三烯并庚间三烯-7-基）乙酰胺，易溶于醇、苯、乙酸和氯仿，难溶于1.2 秋水仙碱毒（药）代动力学（1）吸收与分布秋水仙碱片剂口服后经胃肠道迅速吸收，主要吸收部位是空肠和回肠，服 药后0.5h3h达血药浓度峰

4、值，口服2 mg的血药峰值约为2.2 ng/mL ,生物利用度为24% 88% ,目前报道的表观分布容积为721 Lkg8-11o由于表观分布容积较大，秋水仙碱进入机体后迅速分布于各 组织，在人体内白细胞、肾、肝、脾、肠道内浓度高，可通过血脑屏障进 入脑组织，通过胎盘屏障进入胎儿，由于肠肝循环，进入肠道的秋水仙碱 可再次吸收入血2,11 -14。治疗剂量无明确对应的浓度范围。（2）代谢与排泄秋水仙碱血浆蛋白结合率10%34% ,清除半衰期平均为4.4 h16 h , 中毒患者为11 h 32 h ,停药后药物排泄仍持续约10d11,15.秋水仙 碱主要经肝脏代谢，CYP3A4代谢酶通过脱甲基化

5、将秋水仙碱代谢为 2-0-Cok 3-O-Col和IO-O-Col等参与代谢过程16o秋水仙碱大部 分经过胆汁排泄，约10% 20%以原形经肾排泄，由ABCB1基因编 码的P-糖蛋白通过跨膜作用介导秋水仙碱进入血脑屏障、肠腔、胆道、 近曲小管参与分布和排泄过程，当肝功能受损时，肾脏排泄增加，当肾功 能受损时，半衰期延长17-20。推荐意见1：秋水仙碱易导致中毒，口服吸收迅速，中毒需引起重视。（证 据水平：高，一致率96.8%）13秋水仙碱的毒理机制秋水仙碱进入体内后选择性与有丝分裂细胞中微管蛋白亚单位结合，阻断 有丝分裂纺锤体形成，有丝分裂受阻11。在细胞有丝分裂较强的组织如 胃肠道、骨髓、毛

6、囊更加显著。当秋水仙碱与肌细胞微管蛋白结合后，可 造成对骨骼肌、心肌细胞直接毒性作用，与中性粒细胞微管蛋白结合， 改变细胞膜结构，抑制细胞趋化、黏附和吞噬作用21-24。动物研究显 示,秋水仙碱能破坏肠道上皮绒毛结构，增加细胞凋亡，改变细胞通透性， 破坏肠屏障功能，进一步导致脓毒症发生25。2秋水仙碱中毒的临床表现急性中毒是指一次性大剂量或多次摄入一定剂量秋水仙碱引起机体急性 病理生理变化，多器官功能障碍等临床表现出现较早且急。部分患者各种 原因可导致药物积蓄而出现中毒表现。既往服用秋水仙碱的老年人、肝肾 功能不全患者中毒多见，患者症状比较隐匿，易漏诊误诊。秋水仙碱中毒潜伏期约为1 h3 h2

7、6o急性中毒的临床过程可分为胃肠 功能紊乱期、多器官功能障碍期和恢复期这三个阶段。主要临床表现见表 3o(1)胃肠功能紊舌闾。一般在中毒后24h内。胃肠道症状往往是秋水仙碱中毒首发、最常见症 状。轻度中毒仅表现为食欲减退、乏力、恶心、呕吐、腹痛、腹泻症状。 严重者表现为反复恶心、呕吐、水样便，血便、肠梗阻，部分患者有水电 解质和酸碱平衡紊乱、脱水等表现。腹部CT检查可见肠管扩张、积液、 肠梗阻征象。(2)多器官功能障碍期。一般在中毒后1周内，是死亡高峰期，常累及的器官和系统如下27-30。 胃肠道：胃肠功能损伤进一步加重，出现胃肠功能衰竭。血液系统：- 般出现在中毒后的35d ,表现为骨髓造血

8、功能受抑、全血细胞减少、再 生障碍性贫血等，时间可持续575血小板减少容易导致出血、DIC和 失血性休克，而粒细胞和红细胞减少导致感染易感性增加且难以控制，脓 毒症和脓毒症休克的发生率高31-32。心脏：秋水仙碱干扰心肌细胞 传导与兴奋性，降低收缩力，造成严重心律失常、急性心肌梗死、急性心 力衰竭、心源性休克甚至心搏骤停33-34。心肌损伤后血清心肌酶升高, 心电图可表现为ST段改变35。超声心动图可见心脏收缩活动下降、 心脏增大。呼吸系统：可出现呼吸费力、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合 征等。胸部CT检查可见肺部渗出、肺水肿表现。肾脏：可出现血尿、 少尿、无尿等急性肾功能衰竭表现。实验室检查表现

9、为血肌酊升高及酸 中毒。肝脏损伤表现为黄疸、肝衰竭等,而肝衰竭使秋水仙碱代谢受阻， 加重病情，造成恶性循环。实验室检查为肝功能各项指标异常。中枢神 经系统：可出现嗜睡、昏迷、抽搐等36o其他：可有皮疹、肌痛、横 纹肌溶解等临床表现36-38,实验室检查可见水电解质平衡紊乱。秋水仙碱中毒患者多因严重心律失常、心源性休克、合并呼吸衰竭、循 环衰竭的多器官功能衰竭而死亡39-40。恢复期。一般为中毒后13周，可出现脱发，四肢肌肉、周围神经病变36。各器官系统功能逐渐恢复，骨髓抑制的患者可有白细胞回升，1 3个月后 毛发恢复35。3诊断与鉴别诊断3.1 诊断标准3.1.1 临床诊断明确的秋水仙碱用药史

10、，出现相关临床表现者，在排除其他致病因素的情 况下，可作出临床诊断。3.1.2 确诊符合临床诊断，并在血液、尿液、胃内容物检测出秋水仙碱。3.2 鉴别诊断早期需与急性胃肠炎、细菌性痢疾等疾病所致的胃肠道功能紊乱相鉴别。 出现休克需分析休克原因，需与原发感染导致的脓毒性休克以及其他类型 的休克相鉴别。出现骨髓抑制需与原发的血液系统疾病进行鉴别诊断。推荐意见2:秋水仙碱中毒起病隐匿，临床表现多样且无特异性。当出现 临床难以解释的器官功能损伤，警惕秋水仙碱中毒，积极询问病史。（证据 水平 高，一致率93.6%）推荐意见3:秋水仙碱中毒的临床诊断依赖于病史和临床表现的综合判断, 常规检查血常规、血生化

11、、血气和腹部CT ,急诊秋水仙碱浓度检测有利 于早期确诊。(证据水平：中,一致率90.3%)3.3 病情评估和紧急处置在首次诊疗后评估患者的意识、气道(airway)、呼吸(breathing)和循环 (CirCUIatiOn)。给予常规措施OMI ,即吸氧(OXygen)、监护(monitoring) 和建立静脉通路(intravenous)。秋水仙碱中毒严重程度尚无可靠评分系统, 根据临床表现和中毒剂量，中毒严重程度可分为轻型、重型和危重型三类。(1)轻型中毒：仅表现为轻度胃肠道症状且中毒剂量一般 0.5 mgkgo(2)重型中毒：满足以下任一条件。出现肠梗阻、粒细胞减少、贫血、血 小板减

12、少，心肌损伤、肝损伤、肾损伤等器官损伤；中毒剂量一般 0.5 mg/kg 但 0.8 mgkgo危重型中毒：满足以下任一条件。出现意识改变、呼吸衰竭或循环 衰竭；多器官功能衰竭；中毒剂量一般 0.8 mgkgo由于临床上中毒剂量常难以明确，且秋水仙碱急性中毒临床表现具有阶段 性特点，因此轻症患者仍要警惕其重症转化，需密切监护。当出现意识障 碍、呼吸衰竭时注意气道保护，必要时予无创/有创通气；当出现循环衰 竭予液体复苏及血管活性药物应用。详细询问患者有无痛风、秋水仙碱服 药等病史。并完成包括血常规、血生化、血气分析在内的实验室检查，有 条件者应测定秋水仙碱浓度。全血浓度测定一般高于血浆浓度。常规

13、行心 电图、胸腹部CT检查。持续监测心率、血压、血氧饱和度,动态评估各 器官功能情况。推荐意见4:推荐根据临床表现和中毒剂量对秋水仙碱急性中毒患者进行 严重程度分层，以指导治疗。仍要警惕轻症向重症转化，需密切监护。(证 据水平：中，一致率93.6%)4秋水仙碱中毒的治疗秋水仙碱中毒无特效解毒剂。治疗遵循中毒救治原则，包括减少毒物吸收、 促进毒物排出、药物应用和器官功能支持治疗。急性秋水仙碱中毒救治流 程图见图1o4.1 减少毒物吸收(1)洗胃：秋水仙碱口服吸收迅速，在中毒后应尽早洗胃，胃排空障碍者可 延长至4 h6 h ,超过6 h仍可酌情洗胃，常用温水洗胃,也有报道可 用5%碳酸氢钠溶液或0

14、.5%活性炭混悬液洗胃41-42。避免使用高 镒酸钾等氧化剂洗胃，以免造成毒性加重。(2)吸附与导泻：体外实验显示，活性炭能有效结合秋水仙碱，能较好的清 除秋水仙碱。秋水仙碱经空肠、回肠吸收，因此推荐常规应用活性炭吸附, 也可用蒙脱石散吸附43-45o应用甘露醇、生大黄等导泻。推荐意见5:急性秋水仙碱中毒洗胃应尽早进行,超过6 h仍可酌情洗胃。 常规予吸附和导泻。(证据水平：中，一致率96.8%)4.2 促进毒物排出血液净化：秋水仙碱为脂溶性生物碱，中等相对分子质量,蛋白结合率 低而表观分布容积大。研究显示，血浆置换(PE)联合连续性静脉-静脉血液 滤过(CVVH)能发挥较好的救治效果，有效改

15、善预后。国内外报道显示多 次应用PE成功救治的案例46-48o因此专家组推荐：对于重型或危重 型患者尽早行血液净化治疗，首选PE联合CVVH。不具备PE条件者可 尝试应用PE联合CVVH或CCVVH单独应用。当合并肾功能不全或代 谢性酸中毒时，应当联合肾替代治疗。有研究报道血液灌流和血液透析对 秋水仙碱中毒无治疗效果3。目前关于秋水仙碱中毒血液净化方案需更进 一步随机对照研究。血液净化实施过程中动态评估患者器官功能，有条件者动态监测秋水仙碱 浓度，病情危重患者应多次进行。当器官功能好转、连续2 d外周血秋 水仙碱浓度 1 ng/mL时，可暂停用血液净化。需要注意的是,秋水仙 碱所致骨髓抑制、血液净化过程需抗凝、血液净化可能导致血小板减少、 凝血功能异常等问题。需严密监测血常规、凝血功能，警惕出血、DIC风 险。(2)在保证循环稳定的前提下，充分补液联合利尿有助于秋水仙碱排出。因 秋水仙碱存在体内肝肠循环，应用活性炭也可促进排泄。可加用利胆药物 42促进胆汁排泄，减少肠肝循环。注意及时补充电解质，防治内环境紊 乱。推荐意见6:重型或危重型患者尽早行血液净化治疗，首选PE联合 CVVH ,不具备PE条件者可尝试应用PE联合CVVH或CCVVH单独 应用。(证据水平：中，一致率96.8%)推荐意见7:当器官功能好转、连续2d外周血秋水仙碱浓度 1 ng/mL 时，可暂停血液