血液学重要临床研究荟萃.docx

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1、血液学重要临床研究荟萃2022年虽面临新冠疫情带来的严峻挑战，但血液学领域临床 研究仍取得重大进展，新药物、新方案大幅延长急性髓系白血病 患者生存期。无化疗的靶向疗法联合双特异性抗体提高急性淋巴 细胞白血病患者缓解率、加深缓解深度。此外，淋巴瘤、骨髓瘤、 细胞疗法、基因疗法等方面也取得重要突破。特别要提到的是中 国新药泽布替尼和奥雷巴替尼分别改善了慢性淋巴细胞白血病/ 小淋巴细胞淋巴瘤和慢性粒细胞白血病患者的生存结局，试验中 的疗效和安全性胜过当前标准治疗。白血病急性髓系白血病(AMD ：大幅度提高IDHT抑制剂联合 阿扎胞昔(AZA)显著改善老年和不耐受标准化疗的AML患者生 存2022年5

2、月，美国FDA批准了 ivosidenib (Tibsovo)的新适 应证，联合AZA用于一线治疗275岁或不耐受标准化疗的IDHl 突变AML患者。该适应证是基于新英格兰医学杂志(NEni) 发表的国际多中心3期、双盲、随机对照的AGILE研究结 果。IDHT突变见于约6%10%的AML患者。该研究入组了 146例 不适合强化疗的AML患者，随机分配到ivosidenib+AZA组(72 例)或安慰剂+AZA组(74例)，主要研究终点为随机化后的无 事件生存(EFS),事件定义为随机化至治疗失败、缓解后复发 或任何原因引起的死亡。与单独使用AZA相比,ivosidenib+AZA优势非常明显

3、,独立 数据和安全性监查委员会(DSMB)根据中期研究结果决定提前终 止试验。中位随访12.4月，预计12月EFS在ivosidenib+AZA 组为 37%,单用 AZA 组为 12%(风险比HR, 0. 33； 95% CI, O. 160. 69； P=O. 002)；中位总生存期(OS)为24.0个月VS.7. 9个月(死 亡 HR, O. 44； 95% CI, O. 27 O. 73； P=O. 001）,并且联用 ivosidenib 相较于单药AZA并未明显增加安全性风险。这项研究最大的亮点在于，对于老年IDHT突变AML患者, 提供了 一种耐受性良好的有效治疗方案，和单用AZ

4、A相比，大幅 度提高了 0S,甚至提前结束研究并获得了 FDA批准。该研究提示， IDH-I靶向药物和低强度去甲基化药物联合对于老年和不耐受标 准化疗的患者，是非常好的治疗手段。因AGILE研究的设计和启动早于bcl-2抑制剂维奈克拉治疗 老年和不耐受标准化疗的AML患者研究，因此本研究尚不能完全 回答ivosidenib+AZA是否优于维奈克拉+AZA。2020年，在 VIALE-A试验中，维奈克拉+AZA用于老年和不耐受化疗AML患者 的中位OS为14. 7个月，用于IDH突变AML亚组的中位OS为17.5 个月。这个尚未解答的疑问，也让我们对IDH-1抑制剂和bcl-2 抑制剂的联合产生

5、了丰富联想。又一个“老年、不耐受”，又一个“大幅度提高” 一一bcl-2 抑制剂联合克拉屈滨及阿糖胞昔与联合阿扎胞昔交替巩固策略 提高老年和不耐受标准化疗的AML患者缓解率和生存临床前研究 显示氟达拉滨或克拉屈滨联合阿糖胞普可提高细胞内三磷酸阿 糖胞昔浓度，产生协同抗白血病活性。基于此，MD Anderson癌 症中心的研究者开展了一项维奈克拉联合克拉曲滨及低剂量阿 糖胞昔（Ven+CLAD+LDAC）与维奈克拉联合阿扎胞昔（Ven+AZA） 交替用于老年初治AML （260岁或者不耐受标准化疗）患者的2 期试验，该研究发表在JCO杂志2。研究设计为Ven+CLAD+LDAC 诱导缓解后与Ve

6、n+AZA每两个周期交替维持，主要研究终点为复 合完全缓解（CR）率（CR/血细胞计数恢复不完全的完全缓解 CRi） o该研究共纳入60例患者，中位年龄68岁，接受治疗的中位 疗程数为3个疗程，复合CR率达到了 93%,其中CR率为80%； 51例有疗效反应的患者中，微小残留病变(MRD)阴性率为84% (43/51),中位缓解持续时间(DOR)未达到(95% CI,无法评估NENE),预计DoR达12个月及24个月的患者比例为82. 8% 和 75.9%o中位随访22.1个月，中位OS (95% CL 25.4NE)和中位 EFS (95% CL 185NE)未达到，预计12和24个月的OS

7、率分 另 1I为 72.9%(95%CI,62. 3%85. 2%)和 63. 5%(95%CI,51. 6%78. 1%), 预计 12 和 24 个月的 EFS 率分别为 68. 0%(95% CI,57. 1 %81. 0%) 和55.9% (95% CL 43. 7%71. 6%)。中位无疾病生存时间(DFS) 未达到(95% CL 19. 6月NE),预计12个月和24个月的DFS 率分别为 71% ( (95% CI, 599%84.1%)和 60.5% (95% CI, 47.9 %76. 2%) o该研究的最大亮点在于极高的缓解率和卓越的长期生存。该 方案取得了超过90%的复合

8、CR率和超过80%的CR率，其中MRD 阴性率也超过了 80%,这是在老年AML中前所未见的高、深缓解 率。中位OS和DFS肯定超过2年，DOR达24个月的患者比例高 达75%以上，疗效非常持久。该研究还有一个值得注意的亮点：与以往研究不同，该研究 设计采用了 VenCLD+LDAC和Ven+AZA两种不同给药方案交替维 持。这种“交替”或者“序贯”的设计，较之以往的一些治疗方 案，更符合AML临床治疗的经典思路，理论上有利于避免耐药的 产生。综合分析，Ven+CLAD+LDAC三联诱导实现的很高缓解率和很 深缓解，以及缓解后Ven+CLAD+LDAC和VenAZA的交替维持方案， 是延长OS

9、及DFS的主要原因。但该研究中老年定义为N60岁， 而VIALE-A研究和VlALE-C研究中的老年定义为275岁。因此尚 不能直接得出结论该方案优于现在已经获批的bcl-2抑制剂联合 AZA或LDAC的方案。但是从研究数据看，三联+序贯非常值得扩 大样本量进行探索，该方案极具改变标准治疗的潜力。急性淋巴细胞白血病(ALL)：标准治疗有望重塑一一靶向 药物联合双特异性抗体引领无化疗(ChenlO-free )方案带来 Ph+ALL高且深的治疗反应费城染色体阳性ALL (Ph+ALL)曾经是 ALL中的高危类型，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现极大改善了 疗效和预后。既往使用一代/二代TKI联合

10、强化疗的5年OS率 40%50%3,4,而三代TKl联合强化疗进一步提高了生存率，在 初治PhALL中5年OS率可达74%o一项发表在Lancet Haematology的单中心、单臂、2期试验 将成人Ph+ALL的治疗又向前推进了一步7。研究设计为第1周 期(诱导)ponatinib 30 mg QD联合贝林妥欧单抗，如获得完全 分子学反应(CMR),第25周期(巩固)ponatinib减量至15 mg QD联合贝林妥欧单抗，随后进入ponatinib 15 mg QD单药维持 阶段，至少5年，如维持治疗过程中BCR - ABLl转录本0. 1%, 则接受最多4周期贝林妥欧单抗治疗。主要研究

11、终点在初治患者 中为CMR,在复发/难治(R/R)和慢性粒细胞白血病急淋变 (CML-LBP)患者中为总缓解率(ORR) (CR+CRi),次要终点包 括安全性、EFS和OS。截至2022年5月6日，共入组60例患者，其中40例初治 Ph+ALL, 14 例 R/R Ph+ALL, 6 例 CML-LBPo 中位随访 16 月(四 分位距，124),初治患者中87%获得CMR； R/R患者中92%获 得 CRCRi, 79%获得 CMR； CML-LBP 患者中 83%获得 CRCRi, 33% 获得CMR。最常见的3-4级不良事件为感染(27%),无治疗相关 死亡发生。初治患者1年EFS和O

12、S率分别为95%和95%(95%CI, 8099和8099) , R/R患者1年EFS和OS率分别为57%和79%(95% CL 2878 和 4793) , CMLdBP 患者 1 年 EFS 和 OS 率分 别为 50%和 100% (95% CI, 80 和 100100) o传统认为，化疗是急性白血病治疗中不可或缺的基石，近年 来靶向药物和免疫治疗的突破已经在极大程度上撼动了这一 “常 识”。本研究最大亮点是在Ph+ALL患者中使用“无化疗方案” 取得显著疗效。初治Ph+ALL中CMR率接近90%,数据上甚至高于 既往任何治疗的血液学CR率，仅有1例(2. 5%)患者接受异基 因造血干

13、细胞移植；在研究期内所有患者均未出现复发。并且治 疗的安全性良好。靶向+免疫的无化疗方案取得极高的CMR率，无疑会对PhALL 患者既往在首次完全缓解期接受异基因造血干细胞移植的经典 治疗模式提出挑战。在R/R患者中的结果同样喜人，1年OS率高 于其他挽救方案历史对照数据。本研究的局限性在于随访时间较 短、样本量相对较少，且为单中心单臂研究，未来期待有更多研 究进一步探索该方案的有效性及安全性。淋巴瘤滤泡性淋巴瘤(FL)：首个获批的CD20XCD3连接器型双抗 mosunetuzumab优异表现赢得美国和欧盟批准用于R/R FLmosunetuzumab为CD20CD3双特异性抗体，是通过同时

14、结合 2种不同细胞上的2个不同靶点(B细胞表面的CD20、T细胞表 面的CD3)来发挥作用，也可以认为是T细胞连接器双抗。一项 全球、多中心、单臂2期试验对固定疗程mosunetuzumab用于既 往接受过二线及以上治疗的FL患者的疗效和安全性进行研究， 结果发表在LanCet OnCOlogy杂志。本研究在2019年5月2日至2020年9月25日期间开展， 共纳入90例FL患者(l3a级)，患者既往接受过二线及以上治 疗。患者入组后接受817个周期的mosunetuzumab静脉输注 （IV） , CR患者在第8周期后结束治疗，而部分缓解（PR）或疾 病稳定（SD）的患者继续治疗至17个周期

15、。该研究的主要研究 终点是独立审查委员会（IRC）评估的所有入组患者的CR率。中位随访时间位18. 3个月（四分位距，13823.3）。88例 可评估患者中，84例（95%）治疗后经影像学评估，观察到肿瘤 缩小。ORR 为 80%（95%CI,70. 387. 7）, 54 例患者达到 CR（60. 0%； 95% Cl, 49. 70.2）。中位 PFS 为 17.9 个月（95% CI, 10. 未达到），中位DOR为22.8个月（95% CI, 97”未达到），缓 解者中56. 9%患者及CR患者中70. 2%患者的DOR超过18个月。 最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS, 4

16、4%）,主要为 2级且主要发生在第1个治疗周期。90例患者中有42例（47%） 发生严重不良事件。未发生与治疗相关的5级（致死性）不良事 件。该研究非常值得关注。首先，InOSUnetUZUnlab治疗R/R FL获得了 很高的CR率（60%）,在接受过至少2线的RRFL中，60%的CR 率堪称惊艳，显著高于本研究采用的PI3K抑制剂Copanlisib治 疗相似患者群体的历史对照（CR率，14%）。基于优秀的临床数 据，mosunetuzumab凭借一个2期单臂研究，2022年欧盟及美国 都批准了该药用于治疗二线或以上全身治疗后RR FLo同时，这 也是首个在淋巴瘤中获批的CD3连接器双抗，充分显示了这一类 新药在血液肿瘤治疗中的巨大潜力和广阔前景。套细胞淋巴瘤（MCL） ： MCL领域的新突破BTK抑制剂联 合化疗大幅度提高老年初治MCL患者的PFS