阑尾上皮性肿瘤的病理诊断和临床意义.docx

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1、阑尾上皮性肿瘤的病理诊断和临床意义阑尾上皮性肿瘤是指来源于阑尾黏膜上皮的良性和恶性肿瘤，临床上比较少见，多为偶然发现，阑尾上皮性肿瘤的发生率约为1%(0.78%1.24%)1,2,3,4。阑尾上皮性肿瘤发生率虽然不高，但其分类系统繁多，病理诊断名称不统一，且变化频繁，给病理医师及临床医师造成很多困惑和交流障碍。除阑尾神经内分泌肿瘤外，阑尾上皮性肿瘤的分类方法多达10余种。目前文献中使用比较多的分类方法有第4版世界卫生组织(WOr1dHea1thOrganization,WHO)消化系统肿瘤分类4、2016年国际腹膜表面肿瘤协作组(thePeritonea1SurfaceOnco1ogyGrou

2、pInternationa1,PSOGI)的共识意见和第8版美国癌症联合委员会TNM分期5,6。2019年第5版WHO消化系统肿瘤分类又提出了新分类意见。各种分类意见对肿瘤的归类和命名存在一定差异，文献中使用的诊断术语也不一致，为帮助病理和外科临床医师加深对阑尾肿瘤性质、生物学行为及分类的认识，规范阑尾上皮性肿瘤的诊断术语、标准和临床处理原则，本文以第5版WHo消化系统肿瘤分类中阑尾肿瘤分类为基本依据，结合其他相关文献，对阑尾上皮性肿瘤分类、病理诊断和临床意义进行了梳理。2010年第4版WHO消化系统肿瘤分类将阑尾上皮性肿瘤分为恶性前病变和癌2大类。恶性前病变包括腺瘤、异型增生和锯齿状病变；而

3、癌则包括腺癌包括低级别阑尾黏液性月中瘤（IOWgradeappendicea1mucinousneop1asm,1AMN）、未分化癌和神经内分泌肿瘤4。1ewin胃肠道病理学中将阑尾上皮性肿瘤分为腺瘤、锯齿状病变、黏液性肿瘤、非囊性腺癌和杯状细胞肿瘤/类癌/癌几个大类7。PSOGI共识不涉及神经内分泌肿瘤，将其他上皮肿瘤分为腺瘤、增生性息肉和锯齿状病变、黏液性肿瘤（低级别和高级别）、黏液腺癌、伴有印戒细胞的黏液腺癌、印戒细胞癌、腺癌5。第5版WHO消化系统肿瘤分类将阑尾上皮性肿瘤分为锯齿状病变和息肉、黏液性肿瘤、腺癌（黏液腺癌、印戒细胞癌）、未分化癌、杯状细胞腺癌和神经内分泌肿瘤6大类。新分类

4、反映出对阑尾肿瘤生物学行为和遗传改变的认识和研究进展8,9。尽管不同分类肿瘤名称有一定区别，但从病变性质上,阑尾上皮性肿瘤不外乎腺瘤、锯齿状病变、黏液性肿瘤、癌和神经内分泌肿瘤几大类。现将各类肿瘤的分类命名、病理诊断、分子生物学改变和临床处理及预后情况简单梳理总结如下。一、阑尾腺瘤阑尾腺瘤非常少见，为局限于阑尾、黏膜肌层完整、无浸润性证据的良性肿瘤，病理组织类型可为管状腺瘤、管状绒毛状腺瘤及绒毛状腺瘤，形态结构与结直肠腺瘤相同，一般呈低级别细胞学形态。虽然第5版WHO消化系统肿瘤分类已将腺瘤从阑尾肿瘤中去掉，但事实上临床确实可以见到阑尾腺瘤。阑尾腺瘤为良性肿瘤，阑尾切除即可治愈。由于阑尾腺瘤很

5、少见，如果发现阑尾有腺瘤存在时临床应注意除外家族性腺瘤性息肉病7,8。二、锯齿状病变和息肉第4版WHO消化系统肿瘤分类将锯齿状病变定义为隐窝形态上具有锯齿状、波浪状或星状结构的一组异质性病变,包括增生性息肉、广基(无蒂)锯齿状腺瘤/息肉(SeSSiIeserratedadeomapo1yp,SSA/P)和传统锯齿状腺瘤。第5版WHO消化系统肿瘤分类中使用结直肠锯齿状病变和息肉替代锯齿状病变，但学术界对于使用锯齿状病变替代SSA/P尚有不同的意见，中华医学会病理学分会消化学组建议保留目前第4版锯齿状病变的概念，保留SSA/P作为诊断名词10o阑尾锯齿状病变常为偶然发现，病理形态与发生于结直肠者相

6、同，黏膜肌层完好。SSA/P可伴有异型增生，形态特征或呈普通腺瘤样或呈锯齿状，也可以呈传统锯齿状腺瘤样。伴有异型增生的SSA/P癌变概率增高。阑尾增生性息肉和SSA/P均为良性病变，伴有异型增生的SSA/P属于浸润前病变，阑尾手术切除为有效的治疗方法9,10,11。尽管阑尾锯齿状病变形态学特征与大肠锯齿状病变相似，但其基因突变的性质和频率与发生于大肠者不同，结肠锯齿状病变有90%存在BRAF基因突变，而阑尾锯齿状病变BRAF基因突变率很低，约为4%；阑尾锯齿状病变伴有和不伴有异型增生者BRAF和KRAS基因突变类型相似，发生率无明显差异；阑尾锯齿状病变TP53突变极少，未见B-Catenin突

7、变11。三、阑尾黏液性肿瘤阑尾黏液性肿瘤是阑尾特有的一类肿瘤，是一种没有浸润性侵犯、呈推挤样生长的黏液性肿瘤，其发生率近年来有上升趋势。依据肿瘤细胞异型性程度，阑尾黏液性肿瘤可进一步分为1AMN和高级别阑尾黏液性肿瘤(highgradeappendicea1mucinousneop1asm,HAMN)。阑尾黏液性肿瘤可产生大量黏液在腹膜腔集聚，形成腹膜假黏液瘤(pseudomyxomaperitonei,PMP)o患者出现阑尾炎临床特征，可伴有阑尾穿孔表现；各年龄均可发病，但以60岁患者居多5,6,7,8,9,12,13,14。1 .1AMN:1AMN为阑尾黏液性肿瘤的一个亚型，其同义词有阑尾

8、黏液性囊腺瘤、阑尾黏液囊肿、恶性潜能未定黏液性肿瘤、阑尾交界性肿瘤等，这些命名均已经不再推荐使用。第4版WHO分类将其归类于低级别腺癌，国际疾病肿瘤学分类编码为8480/1,第5版WHO分类中将1AMN单列以突出其生物学行为的独特性10。1AMN的组织学特征为肿瘤细胞呈低级别形态改变，固有膜和黏膜肌层消失，黏膜下层纤维化，肿瘤向阑尾壁呈“推挤”生长模式，形成膨胀性或憩室样结构，没有细胞成分的黏液(无细胞黏液)进入阑尾壁，肿瘤分期高者，阑尾壁外可见无细胞黏液或含有肿瘤性黏液上皮细胞的黏液。1AMN是引起腹腔假黏液瘤的主要原因，但一般不会引起局部淋巴结或者腹膜外远处转移15。1AMN预后与分期密切

9、相关，肿瘤局限于阑尾者预后良好。1AMN早期一般采用原发部位切除，晚期患者可行高温腹腔内化疗联合完全性细胞减灭术，能够明显提高生存率。有腹膜播散者预后差异较大，其预后取决于腹膜黏液性肿瘤细胞的分级、疾病范围和肉眼病变能否完全切除。早期或伴有推挤性侵犯时，手术切除原发部位预后很好，无需扩大切除16,甚至有局限性腹膜转移的患者完全切除肿瘤后其复发风险也较低17。1AMN微卫星稳定，常有KRAS和GNAS基因突变，其中KRAS基因突变频率较高，约为78%,有半数以上可见GNAS基因突变，另外，还可见一些低频的基因突变，如PIK3CA(5%11%)SMAD4(14%17%)和TP53(5%-27%)1

10、1o1AMN肿瘤T分期是决定预后的关键因素，肿瘤局限于固有肌层者为Tis期18,完全切除即可治愈，没有复发危险。阑尾脏层腹膜表面出现无肿瘤细胞黏液沉积者为T4a期,肿瘤复发危险很小，约为3%;阑尾脏层腹膜表面出现含有肿瘤细胞的黏液沉积时为T4b期，发生播散性疾病及腹腔假黏液瘤的危险明显增加(30%)190对T4b期1AMN患者，实施扩大手术和(或)高温腹腔内化疗灌注治疗的价值尚无定论。无细胞黏液或肿瘤性黏液上皮细胞累及浆膜下层或阑尾系膜但脏层腹膜未受累的1AMN为T3期，目前尚无T3期1AMN自然史的文献，建议T3期1AMN患者密切长期随访以评价腹膜转移的发生情况。有学者认为阑尾壁穿孔、阑尾外

11、有黏液或肿瘤细胞，或黏液和肿瘤细胞同时存在均与阑尾异时性腹膜转移风险增高无关17。有关阑尾切除近端切缘状态的意义近年来研究结果颇多争论。国外学者分析了16例阑尾切除近端切缘受累的1AMN,其中9例黏液中有肿瘤细胞成分，7例黏液中无肿瘤细胞成分；6例患者行盲肠切除JO例未行进一步扩大手术。全组患者平均随访4.7年，均未见腹腔假黏液瘤复发，结果提示，1AMN阑尾切除标本近端切缘受累者无需进一步手术20。但有学者报道了一个TiS期1AMN病例，阑尾切缘可见腔内无细胞黏液患者3个月后肿瘤于盲肠腔内复发，病理证实仍为1AMN21o阑尾切除时切缘阳性、血清癌胚抗原、糖类抗原19-9或糖类抗原125升高者无

12、疾病生存时间明显降低22。2 .HAMN:HAMN为原发性阑尾黏液性肿瘤的少见亚型，组织结构特点包括固有层和黏膜肌层缺失，黏膜下层纤维化等与1AMN相同，但肿瘤细胞呈高级别表现，表现为细胞异型性大，呈微乳头状、筛状或堆积成团结构，细胞核多形性、核分裂增多，可见异常核分裂及单个细胞坏死。第5版WHc)消化系统肿瘤分类和PGSOI分类共识中均将其作为独立病理类型。HAMN极为少见，其自然史尚不明确。从临床处理方式上，HAMN至少应当行阑尾切除，保证切缘阴性，如果HAMN阑尾切除标本发现近端切缘受累，需扩大手术保证肿瘤全部切除。应当对患者进行长期的密切临床随访，定期行腹部和盆腔影像学检查确定腹膜复发

13、情况5,6,8,23。值得注意的是，阑尾黏液性肿瘤的诊断和分期必须对全部阑尾进行详细组织学检查后才能做出。同时，阑尾黏液性肿瘤的诊断必须与术中观察密切结合，手术医师应仔细检查阑尾外是否有病变，并注意右下腹区域外受累的证据。四、阑尾腺癌阑尾腺癌是侵犯超过黏膜肌层的恶性上皮性肿瘤，包括非黏液腺癌和黏液腺癌。黏液腺癌为细胞外黏液成分占肿瘤病变50%的腺癌，如果癌组织中印戒细胞成分50%,则为印戒细胞癌。阑尾腺癌的发生率约占切除阑尾的0.1%0.2%,常见于50-70岁患者，印戒细胞癌女性略多，临床表现往往与急性阑尾炎不易区别，部分表现为腹部及盆腔包块5,6,8。分子病理学研究表明，阑尾腺癌很少出现微

14、卫星不稳定(0-3%),KRAS基因突变率为55%,黏液腺癌KRAS基因突变率为65%,而非黏液腺癌为47%,印戒细胞癌非常低(07%),提示不同组织学亚型各自有不同的分子特征。腺癌GNAS基因突变率较1AMN低，总体为16%(黏液腺癌为30%、非黏液腺癌为6%)。阑尾腺癌BRAF基因突变率为8%,较大肠腺癌(9%22%)低。各种类型阑尾腺癌TP53基因突变率约为24%26%。少数黏液腺癌可见APC基因突变(7%),伴有印戒细胞癌APC基因突变率可达27%11o阑尾黏液腺癌进展呈侵袭性，常发生腹膜转移。诊断时大多数已经侵破阑尾壁，累及阑尾脏层腹膜，甚至伴有腹腔腹膜和(或)盆腔转移。淋巴结转移情

15、况评价是阑尾腺癌合理治疗的依据。单独阑尾切除术不能获得足够淋巴结样本，因此，所有阑尾腺癌均应行右半结肠切除术24,术后治疗方案同结直肠癌。阑尾腺癌5年生存率为19%-55%,黏液腺癌患者的预后优于非黏液性腺癌24。除腺癌外，阑尾也可见未分化癌，阑尾非黏液腺癌和阑尾未分化癌与发生于大肠者相似。五、阑尾杯状细胞腺癌阑尾杯状细胞腺癌是一种由杯状细胞样细胞和潘氏细胞等分泌表型细胞以及数量不等的内分泌细胞组成的双重分泌性肿瘤。肿瘤细胞排列成类似小肠隐窝的小管状是其特征性结构。杯状细胞腺癌的分类经历了诸多变化，原来归类为类癌的一个亚型，称作杯状细胞类癌。研究表明，杯状细胞类癌的组织学特征和生物学行为与神经

16、内分泌肿瘤不同，但与腺癌更为类似，因此，第5版WHo消化系统肿瘤分类中将其命名为杯状细胞腺癌，不再使用杯状细胞类癌、隐窝细胞癌、微腺癌和腺类癌等名称作为此肿瘤的诊断术语。阑尾杯状细胞腺癌通常表现为阑尾炎或非特异性腹痛症状，也可在因其他原因切除阑尾时偶然发现；患者发病年龄以5060岁多见，无明显性别差异8,25,26。阑尾杯状细胞腺癌可按肿瘤中低级别和高级别生长方式的比例分为3级。小管状或簇状生长为低级别生长方式，而缺少管状或簇状生长、出现单个黏液性肿瘤细胞或非黏液肿瘤细胞浸润、复杂的吻合腺管、筛状细胞团、片状肿瘤细胞和杯状细胞样或印戒细胞样肿瘤细胞为高级别生长方式。低级别生长方式75%为1级，50%75%为2级，50%为3级8。分子病理学研究表明，阑尾杯状细胞腺癌与已知结直肠癌癌变机制不同，表现为所有病例微卫星稳定，TP