2023因子XIa抑制剂的作用机制和分类全文.docx

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1、2023因子XIa抑制剂的作用机制和分类（全文）最早用于预防血栓形成的药物是凝血酶间接抑制剂一肝素和同时抑制凝血因子U（F）、FVn和F1X的维生素K拮抗剂（VKAs）一华法林。在过去三十年中，新的胃肠外和口服抗凝剂被引入，包括针对单个凝血蛋白的设计药物。第一批引入临床实践的设计抗凝剂是直接口服抗凝剂（DOAC）1其靶向凝血酶或活化凝血因子X（FXa）oDOAC的代表是凝血酶直接抑制剂一达比加群和凝血因子X（FX）抑制剂一利伐沙班。为了解决尚未满足的需求，最近的注意力集中在凝血因子XKFXI）作为新抗凝剂的新靶点。本文将探讨FX1的药物作用机制、药理学特征及其凝血因子XIa抑制剂的分类。1因子

2、X1a抑制剂作用机制开发安全性甚至比DOAC更好的新药物的潜力，并可能在不增加出血风险的情况下实现预防血栓形成，源自对罕见遗传疾病的了解，特别是接触途径凝血蛋白FXI的缺乏，这似乎与血栓形成风险降低和仅有轻微出血倾向有关。FXI缺乏症也称为C型血友病（或罗森塔尔病），以区别于FVIII缺乏症（A型血友病）和FIX缺乏症（B型血友病），最早于20世纪50年代在手术或拔牙期间出血的患者中描述，尽管据报道，包括阿什肯纳兹人和伊拉克犹太人在内的一些人群的凝血频率较高，达到8-9%1-2o在经典凝血试验中，当这些患者的血浆与血友病a或B患者的血浆混合时，凝血缺陷得到纠正，从而表明另一种凝血蛋白缺乏。最初

3、命名为血浆凝血活酶前体，然后命名为FXIo与血友病A或B（染色体X连锁）不同，该疾病具有常染色体遗传模式，尽管FXI水平低于20%,但与轻度和可变出血倾向相关。尽管出血倾向很小3,常规实验室检查在FXI缺乏症患者中明显异常。FXI是凝血接触途径的一部分,FXI缺乏延长了活化的部分凝血活酶时间（aPTT）,但不影响凝血酶原时间测定，这主要是凝血激活的组织因子途径的测量。遗传性FXI缺乏症会加剧某些个体的创伤引起的出血，使损伤、手术和分娩复杂化，还可能导致月经过多。受影响患者的出血模式表明，在大多数情况下，FXI在止血中起次要辅助作用。然而，无法可靠地区分可能出血的先天性FXI缺陷患者和没有出血风

4、险增加的患者，因此提供了干扰动脉粥样硬化血栓形成事件过程中激活的凝血步骤的原理。血栓形成最常见的是血管壁损伤或破裂（如在破裂的动脉粥样硬化斑块中），暴露组织因子（TF）,也表达于白细胞、微泡或病变内皮细胞（血管壁改变）；如心房颤动的左心耳和静脉血栓形成的外周静脉（血液流变学变化）；以及处于高凝状态（脆弱的血液）。与止血不同，病理性血栓形成的生长和传播似乎主要依赖于FXI扩增凝血酶生成的能力。斑块破裂后TF诱导凝血的激活导致局部凝血酶爆发，这起到了激活FXI的正反馈作用。在生长的血栓中，天然存在的多阴离子，如从活化的中性粒细胞（中性粒细胞胞外陷阱，NETs）中挤出的DNA或从活化的血小板中重新释

5、放的无机磷酸盐（多磷酸盐），通过接触途径进一步放大凝血酶的形成，从而使FXI成为抑制血栓生长的有吸引力的靶点。这也为靶向FXI作为将血栓与止血分离的一种方法提供了理论依据4。当血液暴露于人造表面（如血液透析回路、导管、体外循环、机械瓣膜）引发血栓形成时，确定接触阶段似乎也是合乎逻辑的。2FXI抑制剂可分为三大类根据其化学结构，FXI抑制剂可分为三大类:反义寡核昔酸（ASO）,单克隆抗体（mAb）,小分子。此外，靶向FXI的天然抑制剂和适配体正在进行临床前开发。靶向FXa的小分子不会降低FXI水平，而ASO会降低FXI合成,从而降低FXI的水平。这些差异和其他差异在针对FXI的药物的药理学经济中

6、，对其治疗适应症5-6及其安全性有潜在影响。除出血风险外，还需要考虑与特定药理学类别相关的不良事件：具体而言，mAb可能具有免疫原性,并可能导致急性注射部位和（自身境疫反应;ASO可发挥促炎作用，并引起肾毒性、肝毒性和血小板减少8。尽管如此,AS0smAb、小分子和天然化合物已在早期临床试验中得到安全评估,而靶向FXI的适配体尚未在人体中进行测试。因子FXI抑制性APtamer（FE1IAP）是一种DNA适配体，设计用于通过在其活性位点或其附近以高亲和力结合来抑制FXIa催化的S2366裂解9。尽管其效力有限，但FE1IAP被认为是开发更有效的FXIa抑制类似化合物的先导化合物。开发了两种RN

7、A适配体（II.16和12.7）作为FXIa的非竞争性抑制剂,结合催化结构域的FXIa阴离子结合位点（ABS2）和FXIa自溶环上的带电区域10。3临床开发的FXI抑制剂3.1反义寡核甘酸（ASO）ASO是与细胞mRNA结合的RNA分子，从而阻止翻译并降低表达蛋白的水平。有两种抗FXI的ASO,BPIonis-XIRX和fesomersen,已经在临床试验中进行了测试。 ION1S-XIRXIONIs-XIXIoN1S-X1RXIoN1S-XIX也称为FXI-ASO;BAY2306001和ISIS-416858,是第T达到2期评估的FXI抑制ASOo2,-0-（2-甲氧基乙基）（2,-0-M0

8、E）ASO靶向肝脏中的FXImRNA,从而以剂量依赖的方式降低FXI血浆浓度。 FesomersenFesomeren（IONIS-XI-1RX,FXI-1ICA）是第二代ASO,具有三角形结构（具有三个触角的形式）和N-乙酰氨基半乳糖缀合。通过与肝脏中的去唾液酸糖蛋白受体结合，这种配体结合的ASO比未结合的分子更有效，从而允许较少频繁的给药（一个月一次或更少,皮下给药）。3.2单克隆抗体（mAb）对凝血FXI具有高度特异性和亲和力的单克隆抗体在预防和治疗血栓形成方面显示了前景。Osocimab（又名BAY1213790）是一种使用噬菌体展示产生的人免疫球蛋白G1mAb,它与FXIa活性位点附

9、近的区域结合，从而引起实质性的结构变化。0s。Cimab起效迅速（血浆浓度达到峰值的平均时间为14小时），半衰期为3044天。阿贝拉昔单抗（abe1acimzb）:静脉给药时，阿贝拉昔单抗的半衰期为25-30天,允许每月给药（或术后单次给药）11o西苏单抗3G3（Xisomab3G3）是另一种在终末期肾病（ESRD）患者中达到2期评估的单抗。它是一种与FXI和FXIa的A2结构域结合的重组人化mAb,因此以浓度依赖性方式阻断因子XIIa介导的FXI激活，既不抑制凝血酶对FXI的激活，也不抑制FXIa促凝血功能12o在一期试验中，凝血酶原时间和出血时间没有增加，表明对TF通路没有偏离目标的影响。

10、较高剂量后抗凝维持超过1个月，因此证实了持久效果12。MK-2060第四个mAb,正在对需要血液透析的ESRD老年患者进行1期和2期试验（MK-2060-004试验,MK-2060-007试验）此外,正在进行1期试验，以评估健康志愿者中抗FXI单抗REGN9933的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。33小分子物质小分子与mAb不同，小分子具有有限的分子量（上限900Da）,允许它们快速扩散穿过膜并到达细胞内的作用位点，从而快速启动和抵消作甩与需要注射的ASO和mAb不同，小分子可以口服给药。考虑到FXIa是一种具有胰蛋白酶样催化结构域的多肽,与前激肽释放酶具有相似的结构,针对FXIa的小分子

11、已被设计为确保对FXIa具有高选择性，同时不靶向前激肽13密维西（mi1vexian）是口服给药的人FXIa活性位点、高选择性可逆抑制剂。在一项针对健康个体的第1阶段试验中，根据喂养状态，密维西在给药后34小时达到血浆浓度峰值，最终半衰期为8.3- 13.8小时，并可逆地抑制FXIa140阿松得仙(asundexian)的完全生物利用度不受片剂配方、胃PH值或食物的影响。3.4 其他小分子目前正在研究另外两种口服生物可利用小分子，ONO-7664和SHR2285oONo-7684是一种具有竞争性和可逆性的FX1a抑制剂(Ki=0.002mo11),具有吸引人的药效学和安全性，如第一期人体试验所

12、示15,也在最近完成的其他两项第一阶段研究(NCT04829305.NCTO4945616)中进行了测试。该药物还与阿司匹林、氯毗格雷或替格瑞洛联合使用。在最近发表的一项在中国对52名健康受试者进行的单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，SHR2285与阿司匹林、氯哦格雷或替格瑞洛的相关性良好。对凝血酶原时间(PT)或国际标准化比值(INR)没有显著影响，出血风险也没有增加16,EP-7041在一项开放标签2期试验中被调查为2019年冠状病毒病(新冠肺炎)患者的血栓预防，这些患者需要重症监护病房管理。BMS-962212是一种直接、可逆、选择性的FXIa抑制剂，具特点是起效快(平均达到峰值浓度

13、的时间为12小时)，半衰期短(单次输注后25小时)，这使其成为研究用作急性抗血栓形成剂的有前途的候选药物17。3.5 天然抑制剂天然FXIa抑制剂包括源自线虫(acaNAP10)、蛇(fasxiator)、蝙蝠(desmosaris)和婢(boophi1in和蕾麻硬婢接触相抑制剂Ir-CPI)的分子；然而，与前两类不同的是，天然抑制剂具有快速起效和抵消作用的特点,因此应每天服用30。其中z只有Ir-CP1达到了临床研究阶段。Ir-CP1是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，由婢硬婢的唾液腺表达,并作为凝血接触阶段的抑制剂。事实上,Ir-CPI有一个Kunitz结构域，与组织因子通路抑制剂（TFPI）中存在

14、的结构域相似，是FXIIa和FXIa的双重抑制剂。小结尽管DOAC具有重要的安全性和便利性优势，但出血风险仍然是长期口服抗凝治疗的重要障碍。这突出了预防和治疗血栓形成的新方法的需求。针对凝血因子FXI的概念证明来自早期随机试验的结果，但这一新治疗策略的优越安全性和有效性的确切证据有待于目前处于计划和实施阶段的第3阶段试验的结果。这些试验的结果还将阐明降低FXI抗原水平的干预措施与靶向FXIa的干预措施之间是否存在显著差异。针对FXI的药物的较大测试可能来自于将血液暴露于人造表面导致血栓形成的环境，例如具有机械心脏瓣膜的患者。与任I可新类别的药物一样,安全问题可能会出现，需要解决。除了mAb和ASO的副作用外，还包括FXI浓缩物（可能会导致血栓形成）或凝血酶原复合物浓缩物（其可能不够有效）拮抗FXI抑制剂的潜在困难18。临床研究和注册将确定这些问题的临床相关性参考文献：略