2023非编码RNA与围手术期神经认知障碍相关性研究进展全文.docx

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1、2023非编码RNA与围手术期神经认知障碍相关性研究迸展（全文）围手术期神经认知障碍（perioperativeneurocognitivedisorders,PND）包括术前、术后12个月内发生的围手术期认知功能改变，是快速增长的老龄化人口的主要挑战，主要表现为麻醉或术后认知功能持续下降,出现精神错乱、焦虑、人格改变、记忆障碍，并伴随着社会活动减少。目前诊断PND的生化标记物缺乏针对性或特异性，微阵列技术可用于识别各种细胞和组织中的调控基因、通路或基因网络，可以实现高效、快速、可重复的精确检测。通过检测血液中非编码RNA（nonodingRNA,ncRNA）的变化在诊断PND中发挥重要作用。

2、ncRNA可通过多种机制调控基因表达（如神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激、血脑屏障损伤、神经营养支持障碍和突触损伤）与之相关的分子机制都可能会增加PND的发生率。1 ncRNA简介ncRNA属于功能性RNA分子，负责编码蛋白质以外的物质。1970年，大部分学者普遍认为人类拥有10000个基因，其中大多数具有蛋白质编码功能。20世纪90年代,人类基因组计划和DNA元素百科全书揭示了更多基因的存在。基因组转录是常见的，但80%的基因转录成ncRNA,而ncRNA缺乏编码蛋白质的能力。许多ncRNA不仅调节DNA表达，还参与了一些复杂的生物学过程如ncRNA参与核小体的形成、基因转录、调节剪接事件

3、，通过降解或稳定来调控信使核糖核酸（messengerRNA,mRNA);作为微RNA(microRNAzm很NA)海绵，ncRNA还可以参与调控转录和细胞信号转导。根据序列长度和结构,ncRNA主要分为3个亚类：短链非编码RNA(长度200个核甘酸长链非编码RNW1ongnon-codingRNA,IncRNA;长度200个核苗酸)和环状RNA(circu1arRNA,circRNA根据定位和功能，ncRNA还可分为InCRNA、miRNA、核糖体RNA、PiWi相互作用RNA、夕卜泌体RNA、小干扰RNAs核彳二小RNAs核小RNA等。由于编码蛋白质的基因数量有限,在非编码转录组中有几个n

4、cRNA作为潜在的人类疾病治疗靶点备受关注。然而，许多ncRNA的功能、靶标特异性和分子机制仍有待确定。因此，ncRNA的临床应用还有待进一步研究。ncRNA中最主要的组成包括miRNAsIncRNA和circRNAo1ian等研究发现，异氟酶用于大鼠心脏手术麻醉中时，大鼠空间学习记忆能力与miR-223-3p的表达显著相关,与异氟酸麻醉比较,异丙酚通过上调miR-223-3p以降低炎症反应，从而降低老年大鼠的PND发生率。因此,探讨miRNA、InCRNA、CirCRNA与PND的关系具有重要意义。2 ncRNA与PND2.1 miRNA与PND的关系miRNA广泛分布于真核生物中，参与基因

5、表达调控。由于miRNA具有调节基因翻译和转录的能力，在神经系统的发育、记忆、学习以及引起神经系统疾病中也起着重要作用。在中枢神经系统中，miRNA在大脑中含量最高，并且参与各种涉及神经功能改变或再生的中枢神经系统疾病。因此，miRNA的表达谱可以用作疾病进展的诊断或预测指标，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、卒中和精神分裂症等神经系统疾病与miRNA表达水平改变有关。以上研究表明，miRNA在脑部疾病中扮演着重要作用。PND作为中枢系统并发症之一，多项基础实验研究发现miRNA也在PND中起着重要作用。Wei等发现右美托咪定dexmedetomidine,Dex)能改善七氟酸诱导的大鼠认知

6、障碍行为，抑制神经元凋亡。Dex通过上调miR-129来改善七氟酸诱导的PNDoYu等研究发现,miR-572表达下调可以促进海马神经元神经细胞黏附分子1的表达，细胞黏附分子1可改善海马区突触的可塑性和神经元变异性，修复变性神经元，提高学习和记忆能力，干扰miR-572的表达可以促进认知功能恢复。此外，1u等发现miR-181b5p的过表达降低了PND小鼠海马内促炎因子、TNFaI1-1和单核细胞趋化蛋白T的产生,从而减少PND的发生Ju等发现miRNA-155受p53调控可导致小胶质细胞引发神经炎症,从而导致PNDoWang等发现将表达抗miR-132的慢载体注入小鼠海马前第三脑室,会抑制体

7、内miR-132的表达从而阻碍小鼠微量恐惧条件反射的记忆获取。所以通过降低海马区特定的miRNA水平可改变学习和记忆处理有关的时间相关信息存储。Chen等研究发现，miR146a表达下调可能会加重小鼠海马依赖性学习记忆缺失和海马炎症。Zhang等研究发现,在异氟酸麻醉诱导过程中，miR-106a下调1IM激酶1的表达能改善小鼠的认知功能。总之，升高或降低的miRNA可通过不同机制影响PND的发生，并且基础实验的发现可为临床干预治疗或者药物开发提供新思路。2.2 InCRNA与PND的关系IncRNA是具有200个以上核苗酸的RNA分子，但缺乏编码证据且不能翻译为蛋白质。它与信使RNA有一些相似

8、之处,因为它们大多数是由RNA聚合酶转录的。Wei等研究发现，与对照组比较，PND小鼠的IncRNA和mRNAs表达谱明显失调共鉴定出868个差异表达的IncRNA和690个表达的mRNAso通过基因本体(geneonto1ogy,GO)和京都基因与基因组百科全书(KyotoEncyc1opaediaofGenesandGenomeszKEGG)富集分析表明，它们主要与细胞炎症和凋亡的进程有关。Wei等发现IncRNANONMMUT055714能通过其作为调节miR-7684-5p的miRNA海绵功能来保护大脑功能。Chen等研究发现,敲除IncRNA保护细胞免受凋亡和炎症(protectce

9、11sfromapoptosisandinf1ammation,PCAI)后可以保护膜电位，还会使炎症标志物I16、TNFa11_邛的水平降低，并且InCRNAPCAI还可负向调控Zeste基因抑制子12机制，保护细胞生存，抑制炎症反应从而改善术后认知功能。Yu等发现七氟酸麻醉后小鼠出现认知功能障碍,但脑室内注射腺病毒可对抗InCRNARian的过表达，从而减少七氟酸诱导的神经元损伤和凋亡。2.3 CirCRNA与PND的关系CircRNA具有共价连接末端的环状结构。Wu等研究CircRNA在海马中表达异常可导致老年小鼠围手术期神经认知障碍。Wang等在冠状动脉旁路移植术后患者血浆外泌体中发现

10、了15个差异表达的CircRNA,表明circRNA-089763血浆水平与老年患者非心脏手术后认知功能相关。Gao等用微阵列分析了老年患者的10198个CircRNA,与非PND组患者比较，PND组有210个差异表达的CirCRNA,差异表达的CirCRNA与发育过程、细胞间黏附和神经系统发育的调控有关。Zhang等研究发现老年小鼠比年轻小鼠更容易发生PND,其中mm9irj009789和mm9_circ_004229相关的竞争性内源RNA(competingendogenousRNA,ceRNA)网络通过调控蛋白激酶C信号通路、神经细胞凋亡和糖脂代谢通路与PND的发生密切相关。CircRN

11、A相关的ceRNA网络可能通过调控蛋白激酶C信号通路、血管内皮生长因子信号通路、糖脂代谢通路等多种通路，以及包括长期突触抑制、突触传递与神经细胞凋亡等多种机制参与PND的发生。总之，CircRNA通过差异表达的CircRNA调控多种通路进而与PND产生联系。3、ncRNA在预测和治疗PND中的应用ncRNA在预测PND中起重要作用,外周血miR572异常变化可作为PND早期诊断和预后判断的辅助诊断指标。研究发现Dex可能通过miR-381EGR1p53信号通路对PND的预测具有潜在的神经保护作用，为PND神经保护机制的研究提供了新思路。另有研究发现血清中miRNA-155的表达是结肠癌腹腔镜手

12、术后发生PND的独立预测因素。InCRNANONMMUT055714作为microRNA-7684-5p的海绵可以改善PND,并可作为PND预测和预防的新靶点。ncRNA在治疗PND上也起重要作用,研究发现miR181b-5p可为改善PND提供新的潜在治疗靶点。ZhU和Ma研究阐明,Hoxa5Gm5106miR-27b-3p可用于预防PND和保护七氟酸麻醉后神经元免受损伤。Cao等通过研究Dex在大鼠中对认知功能的治疗作用发现，circ-Shank3参与Dex改善PND的过程，并为临床开发药物以促进PND治疗提供新的可能。此外，IncRNAPCAI还可以负向调控Zeste基因抑制子12机制，为

13、PND临床干预和治疗靶点提供了新线索。另有研究证明了miR-146a在PND神经发病机制中的重要作用，并提示miR-146a可能是PND潜在治疗靶点。研究发现肠道菌群（如益生菌）可有效缓解PND,上调miR-146a的表达从而抑制PND小鼠神经元凋亡和减少氧化应激。但ncRNA在治疗PND方面的具体机制有待于进一步研究。4、总结与展望目前研究发现PND与ncRNA密切相关，且ncRNA在PND的预测和治疗中发挥着重要作用，但其中哪种ncRNA在PND中起主导性作用，还需要更多研究来证明。此外，IncRNA能够充当配体并结合转录因子形成复合物，它控制目标基因的转录活性，需要进一步验证来确认与PND发育相关的差异表达基因。另外，带有ncRNA沉默转基因动物能够更好地帮助人们在基因层面了解ncRNA在PND中的作用。总之,目前对ncRNA与PND的关系仍知之甚少取寸于这种联系的研究能够为PND诊断提供新的思路及线索，并为PND治疗提供新的治疗靶点和方法。