最新：儿童癌症幸存者生育保护的研究进展.docx

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1、最新：儿童癌症幸存者生育保护的研究迸展摘要随着医学技术的进步及儿童癌症生存率的不断提高，儿童癌症幸存者生存质量成为现代医学的研究方向，其中生育能力保护引起越来越多的关注,一些生殖辅助技术为癌症群体生育力的保存提供了可能。现就儿童癌症治疗对男女患者生育能力的损害、国内外现有的生育保护方式及其效果进行综述，为儿童癌症患者治疗提供必要的参考，也希望更多人重视生育保护。关键词儿童癌症；生存质量；生育保护近几十年来，随着多学科联合诊疗和综合治疗手段的提高，儿童癌症生存率已经大大提高，其中儿童急性淋巴细胞白血病的5年存活率已经超过88%,儿童癌症患者5年总体生存率可达80%以上1-2z因此幸存者的生存质量

2、，尤其对生育能力的影响引起广泛重视。目前癌症治疗主要手段包括化疗、放疗、手术、免疫治疗及造血干细胞移植（HSCT）,而治疗过程中接受生物毒性药物或放射治疗是造成癌症幸存者不孕不育的主要原因。癌症生育保护作为一项新兴的技术，在近些年也取得较大进展。目前，许多辅助生殖技术已出现，用于保护儿童和青少年癌症幸存者的生育力，包括卵巢或睾丸组织冷冻保存及移植、卵母细胞或精子冻存、体外成熟技术等。其中有些技术已经在临床上稳定应用并有很高的成功率，部分技术目前还处于试验阶段，临床应用方面仍存在一定的争论。本文主要围绕目前儿童癌症的流行病学及诊疗现状、治疗对生育能力的影响和主要生育能力保护手段及其风险展开论述，

3、为癌症患儿治疗提供必要的参考，有效实现癌症幸存者的生育保护。1、儿童癌症的现状与成人相比，儿童癌症的发生率相对较低，但在美国仍是114岁儿童死亡的第二大原因，仅次于意外事故1JO美国2023年的最新统计中显示,约有11050名儿童（出生14岁）和5800名青少年（1519岁）被诊断为癌症，其中分别有1190人和540人死于癌症1,31同样我国儿童恶性癌症发病率在以每年2.8%的速度增长，每年约新增45000例40其中，儿童和青少年最常见的癌症病种因年龄而异，白血病在儿童时期最为常见（28%）,大脑和中枢神经系统肿瘤排在第二位（26%）,其次是神经母细胞瘤（7%）和非霍奇金淋巴瘤（6%115-1

4、9岁青少年中,淋巴瘤最为常见（20%）,白血病仅占13%o此外，甲状腺癌和皮肤黑色素瘤在青少年中占比分别为11%和4%,但在儿童中分别为2%和1%1-2o近几十年来，得益于癌症治疗手段及技术的快速发展，儿童癌症的生存率不断提高，恶性肿瘤患儿5年总体生存率高达86.1%2o美国癌症研究所统计，自1975年以来，儿童和青少年的总体癌症发病率每年增长约0.7%,但死亡率呈持续下降趋势。1970年，每10万癌症儿童/青少年中约6.5人死亡，而2017年死亡人数减少至每10万人约2.7人，总体下降率为65%（儿童下降68%,青少年下降63%）1o同样，儿童5年相对生存率呈上升趋势，从20世纪70年代中期

5、的58%提高到2014年的83%,青少年5年相对生存率也从68%提高到85%30绝大多数达到5年生存的患儿能成为长期存活者，越来越多的患儿可生活至成年直至老年时期。随着生存年限的延长，人们会更加关注远期生活质量，在患儿疾病发展及进行治疗的同时，也要承受其带来的长期不良反应，这会引起整体生活质量下降。有研究显示，绝大多数儿童癌症幸存者年龄超过40岁时至少合并1种与治疗相关的慢性并发症50同样，StJude儿童医院的队列研究也表明，99.9%的儿童癌症幸存者会存在至少1项晚期不良效应，这是由癌症本身或治疗所造成的60对于儿童癌症患者而言7,其远期合并症分为以下几种：继发恶性肿瘤、心肺并发症、内分泌

6、（包括生育）、肌肉骨骼和神经感觉障碍，其中包括对性腺功能及生育能力的影响往往会导致幸存者出现永久性无精子症或卵巢早衰。癌症患者的放化疗（尤其放疗）及外科手术和生物制剂等治疗手段对癌症患者的生存质量有很大影响。不同于成人，儿童和青少年癌症的治疗过程更加复杂,所以远期产生的不良影响更多。2、儿童癌症幸存者生育能力的影响因素引起癌症幸存者生育力下降的原因主要为下丘脑-垂体-性腺轴的损伤以及生殖器官的损伤。在治疗过程中，细胞毒性药物、放射治疗、手术以及疾病类型和发展阶段都会引起不孕不育，这些影响可能是暂时的，也可能是永久的，其治疗手段上的影响主要为以下几方面。2.1 放疗放疗是大多数儿童恶性肿瘤的基本

7、治疗手段80随着癌症幸存者的增加以及随访时间的延长，人们对放疗引起的晚期不良反应有了更多研究及了解。辐射引起的风险主要与几个因素相关：辐射源、累积剂量、受照部位及人口统计学因素，如接受辐射时的性别和年龄（青春期前的子宫尤其脆弱）9o放疗会对生殖及性腺功能有很大影响，因为卵巢和睾丸对辐射很敏感，很低的剂量即可引起多半原始细胞死亡，从而导致永久性不孕不育。对于女性青少年而言，骨盆的辐射会抑制子宫生长，这会增加成年后不孕、流产及早产的风险；同样在男性青少年患者中，对骨盆的辐射会直接导致精子数量下降，而如果是睾丸直接受到辐射，则精子生成会受到损害。有研究发现，宫颈辐射暴露2.5Gy且有吸烟史的女性幸存

8、者流产风险会显著增加101对于儿童期癌症幸存的成年女性，有下腹部放疗史会增加怀孕后早产及低体质量儿的风险，也大大增加妊娠期合并症的发生率，这些并发症可能与盆腔放疗引起的子宫内膜变薄、宫腔狭窄及血供减少等有关11o同样,对于男性癌症患者,睾丸辐照暴露0.35Gy就会导致可逆性无精症,20Gy照射量可引起持久性无精症,20Gy照射量引起睾丸致死性损伤。此外，治疗过程中对其他部位的照射，如颅脑放疗造成的下丘脑、腺垂体损害会导致多种内分泌疾病，其中促性腺激素、促肾上腺皮质激素及甲状腺激素的缺失可损害生殖能力，从而导致性腺发育下降或卵巢、睾丸发育不完全。2.2 化疗化疗是儿童恶性肿瘤的重要手段,但目前用

9、于治疗儿童和青少年癌症的特定化疗药物均会引起广泛潜在的晚期不良反应8JO化疗药物主要起杀灭癌细胞、抑制肿瘤细胞生长繁殖的作用，一般对快速增殖的细胞有很好地杀伤作用，所以在杀灭癌细胞的同时，也会对快速增殖的卵泡细胞产生影响。目前研究发现12-15z主要是受到药物中烷化剂累积剂量的影响，但也与给药途径以及患者的年龄、性别有关。该药物主要机制是引起DNA复制、转录过程的错误以及细胞周期停顿，而这一过程还会引起卵巢皮质纤维化及卵巢血供损伤16o很多研究已经确定了烷化剂累积剂量产生不孕的风险，并将风险分为低（20%不孕）、中（21%80%不孕）和高（80%不孕）173种，但是其风险程度在不同个体中存在很

10、大的差异性。此外，随着烷基化剂量的增加，不孕的风险也在增加，但是没有最低剂量限值，即低于这一剂量，就不会存在不孕的风险。同样，也有幸存者在接受高危阈值累积剂量后尚存在生育能力，这表明烷基化对患者生育的影响存在个体差异性。最近一项研究表示，与男性患者相比，仅接受化疗这一手段的女性儿童癌症幸存者，治疗对其生育能力的影响相对较小，但这一结果仍需要更多数据证实18O2.3 手术治疗手术作为儿童和青少年癌症诊断和治疗手段的一部分,也会影响幸存者健康状况和生活质量，如某些癌症需要进行卵巢或睾丸切除术，这会对生殖系统产生很大影响。对于男性患者而言，前列腺癌、膀胱癌及直肠癌等采用根治性盆腔手术时就会影响精子的

11、产生与输送，如前列腺癌根治术常需切除膀胱和精囊，生殖管道的完整性常遭到破坏，清扫腹膜后淋巴结有损伤交感神经的可能，引起不射精或逆行射精。2.4 HSCTHSCT是部分癌症的唯一根治方法。第1例HSCT距今已有50多年，随着技术的发展，HSCT已经成为越来越普遍的治疗手段。移植患者移植前需进行清髓处理，该过程中化疗及放疗处理使移植后的幸存者成为不孕不育的高危人群，而移植后生育能力的恢复往往取决于移植前的预处理方法19O预处理是HSCT的关键环节，这一过程中所采用的放疗、化疗对生殖系统有较大损伤。就女性患者而言，可表现为卵巢功能早衰，继而出现不孕不育、闭经等，这与全身照射、环磷酰胺等药物相关。目前

12、预处理方案中常用的化疗药包括环磷酰胺、依托泊苗、阿糖胞苗等，根据化疗药对卵巢的毒性强弱以及引起卵巢衰竭的危险度，可将其分为低危、中危及高危药物20o毒性较强的环磷酰胺、氮剂可导致不可逆的生殖损伤，如环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，可以作用于细胞的各个周期，所以对任何年龄都会造成影响。而一些抗代谢药物为细胞周期特异性药物，对未分裂的细胞影响较小，所以这类药物对儿童卵巢的影响较小21o在预处理中使用大剂量化疗药物会导致卵巢颗粒细胞或卵母细胞凋亡，使雌激素分泌减少，卵泡无法成熟，继而影响颗粒黄体细胞和卵泡膜黄体细胞的形成,进一步导致孕激素释放减少。雌/孕激素的减少又会影响输卵管、子宫肌层的发育，从而

13、影响生殖系统的发育，与此同时，如前文所述，化疗药会直接引起卵巢皮质纤维化及卵巢血供损伤。另外，预处理方案中也包括全身照射这一过程，其在清空骨髓细胞、抑制机体免疫功能的同时也具有损伤普通细胞的作用，即损害生殖器官结构和卵巢正常细胞，引起子宫发育不良和血流异常22o此外，异基因HSCT后的患儿需继续服用免疫抑制剂预防排异反应，如糖皮质激素、环抱素、他克莫司等药物的使用同样会对生殖发育过程造成不同程度损害。如糖皮质激素会影响卵泡形成，并且剂量越大、应用时间越长，造成的损害越大；他克莫司会导致孕酮分泌减少；吗替麦考酚酯是公认的生殖毒性药物，会导致流产、畸形胎儿等23o3、女性癌症幸存者生育保护方法生育

14、力保护方案与很多因素有关，包括患者年龄、癌症类型、治疗方式、生育伴侣、可用于生育保护的时间和卵巢代谢等多方面。美国生殖医学协会（ASRM1美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南推荐化疗前，对于有生育要求的女性应常规进行生育力保存的咨询。目前女性生育力保存技术主要包括卵巢组织冷冻、胚胎或卵母细胞冷冻、未成熟卵母细胞成熟技术及其他等。3.1卵巢组织冷冻保存（OTC）和移植自20世纪90年代初，卵巢冷冻组织开始临床试验探索，至今已取得较大进展，在部分国家已经成为一种标准的新型生育力保存方法，但在部分国家仍处于试验阶段，临床应用仍有争议241对于青春期前女童或无法推迟化疗患者而

15、言，OTC是其唯一选择，主要程序是化疗前通过微创手术取出部分卵巢组织，处理后放在冷冻保护剂中进行低温冷冻保存，当患者恢复后通过微创手术进行卵巢组织原位或异位移植。冷冻方法包括：（1）整个卵巢包括血管进行保存,可以减少移植后组织缺血而导致的卵泡损伤，然而技术难度大,存在肿瘤再种植风险，因此仍为实验性技术25-26；（2）单纯的卵巢组织冻存,也是目前最常用的方法，将卵巢皮质分离，切成12mm厚的条带进行冷冻保存271目前卵巢组织冷冻技术包括：（1）程序化慢速冷冻法；（2）玻璃化冷冻。与程序化慢速冷冻相比，玻璃化冷冻技术操作更加简单方便、冻融效果更好、存活率更高28o既往对照试验将同一患者的卵巢组织

16、分别进行程序化冷冻及玻璃化冷冻，结果发现2种技术均能较好的保留卵巢组织及细胞形态，然而在卵泡存活率上，玻璃化冷冻卵泡复苏存活率（80%）显著高于程序化慢速冻存（42%）29-30o因此，越来越多生育力保存中心选择进行玻璃化冷冻卵巢组织。相较卵子和胚胎组织,由于卵巢组织中存在大量始基卵泡，复苏移植成功后，不仅可以提供卵子，卵巢内分泌功能也能得到恢复，同时这种方法避免了大剂量、长时间的前期激素刺激，因此不会延误原发癌症的治疗，在部分国家被认为是目前较理想的生育保护的一种方法24o自2004年世界第1例应用卵巢组织冻存后再移植技术助孕婴儿出生，截至目前，全世界通过该方法诞生的活产儿超过200例31,其中有2例报道是在月经初潮前采取冻存（1例是青春期前，另1例是青春期），这些成功的报道为青春期前患儿未来的生育计划提供了希望，但其安全性、有效性还需更多大样本的研究证实32o值