水凝胶有望治愈勃起功能障碍.docx

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1、水凝胶有望治愈勃起功能障碍2023-04-1009:17器质性勃起功能障碍（ED）是一种男性性功能障碍,通常与疾病、手术损伤、正常衰老有关，在全球范围内发病率很高。止匕外，ED与心血管事件风险和心血管事件死亡具有一定相关性。ED作为血管疾病的标志物，通常发生在心血管疾病（CVD）中，比心血管疾病事件提前2-5年。在最新的CVD预防临床指南中，ED被用作评估CVD风险的指标。阴茎勃起的本质是由多种因素共同调节的神经血管事件。神经和血管损伤是导致勃起功能障碍的主要原因。目前,ED的主要治疗方案包括磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5Is）、体内注射和真空勃起装置（VED）,然而这些策略的生物利用度低、全

2、身不良反应高、患者体验差、侵入性强和应用有限。最重要的是，目前的这些疗法很难治愈EDo水凝胶提供了许多优于现有疗法的优势。它们可以由具有不同性能的各种原料合成，并且具有可调控的力学性能。良好的生物相容性和生物降解性也使其成为有效的药物载体。各种载药水凝胶可以促进神经和血管再生，以改善甚至逆转引起ED的组织病理学损伤。Drug-1oadedhydroge1simprovethehistopatho1ogica1damagecausingerecti1edysfunctionTransderma1drugde1iveryEndocrino1ogica1近期，国家纳米科学中心刘颖研究员联合浙江中医药

3、大学刘翠清教授概述了器质性勃起功能障碍的潜在机制，讨论了ED现有治疗方法的困境,并突出了水凝胶相对于其他方法的独特优势，最后重点介绍了水凝胶在ED治疗中的研究进展。该综述以题为Advancedhydroge1s:NeWeXPeCtationfOrtherepairoforganicerecti1edysfunction”的论文发表在最新一期Materia1sTodayBio上。 Promotesnerveregeneration Promoteangiogenesis Optimizeexistingdrugde1iverymethodsErecti1efysfuction/男性勃起的生理机制

4、阴茎勃起的本质是一种由多种因素共同调节的神经血管事件。在性刺激下，海绵体神经（CN）末梢释放神经递质，使供应勃起组织的动脉和小动脉放松,并增加动脉血流量。同时，静脉丛被压迫,静脉流出量减少,导致腔内压力增加，最终实现勃起。一氧化氮（NO）是该过程中放松平滑肌（SM）的主要神经递质，并参与阴茎勃起（图1）。非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经纤维和内皮细胞在性刺激时释放N0,从而激活鸟昔酸环化酶并提高环鸟昔单磷酸（CGMP）的浓度，80%的ED病例是由NO-CGMP系统功能障碍引起的。乙酰胆碱由副交感胆碱能神经纤维释放，激活腺甘酸环化酶，导致环磷酸腺昔（CAMP）水平升高。CGMP和CAMP都充

5、当细胞内第二信使,激活磷酸化某些蛋白质的特异性蛋白激酶,最终降低细胞内Ca2+水平和SM松弛。当SM放松时，血液充满海绵状空间,对筋膜下小静脉造成压力，并阻断静脉流出。这样，随着动脉血流量的增加和静脉流出的阻断，腔内静脉的压力增加，完成了阴茎从依赖位置到勃起状态的转变。相反，当CGMP被5型磷酸二酯酶（PDE5）水解为一磷酸鸟昔（GMP）时，上述过程被逆转，然后阴茎松弛。因此，这些过程中的任何一种功能障碍都可能导致EDo神经源性或血管源性损伤是ED的主要病理机制。图1.器质性勃起功能障碍的主要原因和平滑肌弛豫的分子机制示意图Mo1ecu1armechanismThemainorganiccau

6、sesofED水凝胶治疗神经源性ED阴茎平滑肌的凋亡通常发生在CN损伤后,是ED的潜在原因。水凝胶作为一种生物递送载体，在改善海绵状神经损伤、抑制平滑肌细胞凋亡和促进ED恢复方面表现出优异的性能和治疗潜力。SHH蛋白是阴茎平滑肌及其细胞凋亡的重要调节因子，在正常勃起功能中发挥重要作用。阴茎海绵体含有大量平滑肌、弹性蛋白纤维和少量胶原蛋白。周围神经损伤后，阴茎的平滑肌和弹性纤维减少,胶原蛋白增加。这一不可逆转的过程也是ED发展的基础。在成年阴茎中,当SHH信号被抑制时,SM细胞凋亡显著增加。治疗海绵体神经损伤引起的勃起功能障碍可以通过应用水凝胶和SHH蛋白来完成（图2）。为了有效抑制CN损伤引起

7、的细胞凋亡，可以使用基于肽两亲性（PA）的纳米纤维将SHH蛋白递送到阴茎海绵体SM,该纳米纤维可以自组装成水凝胶。实验结果表明，SHH-PA治疗可以有效抑制细胞凋亡,保存阴茎中的平滑肌,并促进其增殖。其他研究也表明，在前列腺切除术后的再生条件下,SHH-PA治疗可以减少胶原蛋白，增强轴突的形成，并使CN再生。图2.水凝胶和蛋白质的结合可改善海绵状神经损伤引起的EDo水凝胶治疗血管性ED保持正常勃起的先决条件是健康的海绵状组织和完整的海绵窦结构。勃起是海绵体的正常组织功能，也依赖于海绵窦内的微血管系统。水凝胶支架具有机械强度强的多孔结构,在结构和机械上与天然海绵体相匹配。因此,它为细胞生长提供了

8、良好的微环境和空间，有助于海绵窦的修复。通过构建肝素涂层的3D打印水凝胶支架，植入缺氧诱导因子-Ia（HIF-I）突变的肌肉衍生干细胞（MDSCs）,可修复兔子受损的海绵体（图3）。植入的3D打印水凝胶支架不会因阴茎中的结构应力升高而受损，能经受20次压缩试验（应力高达40kPa）（图3C）。水凝胶支架上的肝素可以在支架表面吸附和富集H1F-Ia产生的血管生成因子,并刺激体内血管生成。新生血管的增加进一步促进了受伤海绵体勃起功能的恢复。在体外降解实验中,含有和不含有肝素的水凝胶支架都表现出很强的生物降解性（图3D）。这项工作表明，具有血管生成细胞的3D打印水凝胶在阴茎重建以恢复男性生殖能力方面

9、具有广阔前景。Imp1ant*3Dprintedhydroge1scaffo1d图3.水凝胶支架修复海绵体损伤并改善EDe另一种负载脂肪干细胞（ACSs）的苯甲醛封端的聚（乙二醇）/乙二醇壳聚糖（CHO-PEG/GCS）水凝胶具有可注射性和自我修复性，可以延长干细胞在海绵体中的滞留时间（图4A）。它可以与ASCs协同降低CGMP水平，并增强ASCs以改善糖尿病纤维化。实验结果表明,水凝胶有效延长了ASCs在阴茎海绵体中的保留时间（图4B）,抑制平滑肌细胞的凋亡（图4C）。因此，在1型糖尿病ED大鼠中,水凝胶和干细胞的共同作用实现了勃起功能的恢复。图4.可注射水凝胶可延长干细胞在海绵体中的滞留时

10、间，抑制细胞凋亡,改善勃起功能。小结本文综述了用于治疗ED的水凝胶和水凝胶基材料的最新进展,包括改善神经损伤、促进血管生成、减少细胞凋亡、预防平滑肌萎缩和减轻辐射损伤。同时，水凝胶生物材料可以实现药物和生长因子的持续可控释放，具有一定的及时控释潜力。水凝胶有助于优化现有的治疗方法，填补现有治疗方法的空白，促进神经和血管修复，改善甚至逆转ED的组织病理学损伤。水凝胶的使用不仅优化了现有的给药方法，还改善或治愈了一些难治的器质性ED,有望为患者提供更彻底、有效和微创的治疗。目前,水凝胶和水凝胶基材料在ED治疗中的应用仍然存在许多挑战：1）水凝胶促进有机ED修复的机制仍然相对肤浅，有待进一步改进。2）水凝胶主要用作ED治疗的生物递送载体,而水凝胶材料本身的开发仍需深入。进一步探索可单独应用于改善ED的水凝胶材料,将有助于将研究结果转化为具有更高临床价值的工业化产品。3）由于阴茎的独特性质,每个患者都有不同的病因，即使是最微创的注射药物也可能造成损伤,因此需要找到最适合ED的药物递送方法。因此，非侵入性透皮疗法值得进一步探索。4）现有的ED水凝胶治疗研究都是基于小动物的，只有一项研究应用了猪的模型，要将其推广到临床应用还有很长的路要走。