2023脓毒症相关ARDS的进展和机制.docx

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1、2023脓毒症相关ARDS的进展和机制摘要：2016年脓毒症3.0指南的引入提高了我们对脓毒症诊断和治疗的理解。2023的拯救脓毒症运动推荐了针对脓毒症患者的个体化治疗策略和护理方法。然而，脓毒症病人的死亡率仍然很高。脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征患者约占其中的30%病死率在30%-40%之间。脓毒症相关ARDS患者的病理标本经常显示广泛的肺泡损伤，研究表明肺上皮和肺内皮损伤是根本原因。因此，本研究旨在评估脓毒症相关ARDS中肺上皮和肺内皮损伤的机制和研究进展，这可能为未来的研究、诊断和治疗提供新的方向。、*刖百脓毒症是ICU最常见的并发症之一，由于其复杂的分子基础，其致死率很高。2016年，脓

2、毒症被描述为宿主对感染的反应不平衡导致的危及生命的器官衰竭。脓毒症通常表现为宿主对入侵病原体的反应失调；这种全身炎症反应可导致弥漫性血管内凝血、多器官功能障碍综合征（MODS）和死亡率。随着过去几十年来脓毒症诊断、治疗和管理的逐步发展，以及建议的不断更新，脓毒症的死亡率显著下降（约20-30%I然而，早期发现脓毒症、预防多器官衰竭和改善预后仍然是迫切需要关注的问题。脓毒症经常导致器官功能障碍和损害，如急性肾损伤（AKI1急性肺损伤（A1I）zA1I加重成为急性呼吸窘迫综合征。因此，ARDS通常被视为严重脓毒症（约占脓毒症所有病例的32%）的致命后果。ARDS的主要组织学特征是严重的弥漫性肺泡损

3、伤，这通常由内皮功能障碍和局部炎症引起。作为一种多样的疾病,ARDS通常表现为突然加重的非心源性肺水肿、严重低氧血症和需要机械通气治疗。这篇综述的重点是脓毒症相关ARDS的病理生理学和当前研究。它还介绍了在脓毒症相关ARDS中发挥作用的生物标志物，这可能为未来的研究、诊断和治疗提供新的方向。脓毒症相关ARDS的潜在机制ARDS的一个重要致病特征是血管内皮（VE）细胞、肺泡上皮细胞和表观遗传学受损。然而，脓毒症相关ARDS背后的复杂途径仍然未知。我们在图1中说明了一些潜在的机制。图1损伤肺泡图示。各种损伤因素（如细菌和病毒的攻击）可直接或间接导致远端肺泡结构和相关微血管区域的损伤。在渗出阶段，肺

4、泡巨噬细胞被激活，导致释放强大的促炎介质和趋化因子（如TNFxI1-6和I1-8）,促进中性粒细胞和单核细胞集聚。活化的中性粒细胞（如细胞因子）通过释放毒性介质进一步促进损伤。由此造成的损害会导致屏障功能丧失以及间质和肺泡浸润。ATIza1veo1arI型细胞；TNG、肿瘤坏死因子;I1-6、白介素-6;Ang-2、血管生成素2;RAGE,晚期糖基化终产物受体血管内皮损伤尽管ARDS中内皮损伤的性质和机制尚不清楚，但新的研究表明,它与炎症反应、血管内皮细胞钙粘蛋白改变、细胞凋亡或其他细胞死亡途径（如凋亡和自噬）以及氧化应激有关。炎症反应脓毒症患者的免疫系统通常处于失衡状态。抗原呈递细胞在外部和

5、内部刺激下激活免疫细胞之间的多种信号通路，导致炎症介质如白介素（I1）-1.I1-6、I1-8、肿瘤坏死因子C（TNFy）的释放，促炎信号的释放加速血管内皮功能障碍，促进炎性细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞和淋巴细胞）的流入，形成恶性的促炎循环，最终加剧和放大肺部或全身炎症。因此，病原体衍生的炎性介质和活化的免疫细胞不仅触发免疫反应，而且在脓毒症中引起宿主细胞损害。内皮细胞的活化和破坏可导致促炎信号分子（如血小板活化因子、血管生成素2、肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子、炎症小体产物I1-I等）的产生和白细胞的积聚，从而导致中性粒细胞和巨噬细胞的募集、肺泡上皮细胞的活化，和效应T细

6、胞，白细胞聚集最常见的形式是中性粒细胞血小板聚集，具有复杂的血栓炎症特性。这会导致肺血管系统中蛋白质渗透性增加，从而导致低血容量和多器官衰竭。例如，在最近关于急性肺损伤和ARDS的研究中，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）与肺泡毛细血管和上皮屏障的破坏有关，并对肺和其他器官产生炎症效应。此外，肺泡巨噬细胞（AM）可以与其他免疫细胞合作调节肺部炎症，肺泡巨噬细胞死亡在肺部炎症的发展过程中发挥重要作用。一方面，多种促炎细胞因子（如炎症小体和I1-1）可以激活或放大巨噬细胞、T细胞和其他免疫细胞的肺损伤反应（15-17%另一方面，肺泡巨噬细胞死亡或凋亡促进中性粒细胞迁移到肺部,增加肺泡中细胞因子（如I1

7、-6、TNF-涮I1-1）的浓度，并加重肺损伤。因此，炎症和细胞死亡之间的相互作用有望进一步影响和加速ARDS的进展。此外，细菌内毒素脂多糖（1PS）是脓毒症诱导的肺损伤的典型激活剂，可激活多种促炎蛋白的过度表达和释放，导致严重的细胞或器官损伤。血管内皮钙粘蛋白的破坏血管内皮钙粘蛋白和内皮受体激酶（TIE2）的协同作用（由血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶调节）确保了血管内皮细胞（VEPTP）的完整性。几个变量影响和调节血管内皮钙粘蛋白的活性和粘附连接的稳定性，包括细胞骨架相互作用、GTP酶、磷酸化和去磷酸化。根据研究,血管内皮细胞与血管内皮钙粘蛋白的分离与炎性急性肺损伤中肺泡毛细血管通透性的增强以及内

8、皮细胞连接松弛和炎性肺泡蛋白渗漏有关。炎症反应可以通过释放一系列小分子(如血管生成素2和血管内皮生长因子)来破坏血管内皮钙粘蛋白的稳定性。此外，产生张力的肌动蛋白丝和产生张力的肌动蛋白应力纤维共同作用，影响血管内皮细胞连接的稳定性。肌动球蛋白收缩过程中细胞间粘附的丧失导致内皮细胞之间出现间隙。这些机制共同促进内皮细胞和上皮细胞的通透性，从而导致水肿性液体积聚和低氧血症。细胞凋亡或其他细胞死亡途径中性粒细胞凋亡敏感性在ARDS病因中的临床意义尚不清楚。在一些研究中，ARDS与中性粒细胞流入肺泡有关。由于肺泡巨噬细胞增殖减少，凋亡中性粒细胞聚集在肺泡中，导致继发性坏死和炎症介质的释放。此外，大量中

9、性粒细胞的聚集在急性肺损伤过程中释放额外的炎症介质和促炎因子中起着关键作用。坏死已被广泛确认为ARDS中细胞凋亡的关键因素。在死亡信号的刺激下,受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)和RIPK3控制坏死细胞死亡，坏死细胞死亡可被坏死抑制素(NEC-1)抑制。急性肺损伤患者支气管肺泡灌洗中HMGB1的存在通常表明坏死。同样，许多细胞内细菌和病毒会导致肺部坏死，并在脓毒症诱导的ARDS发展中发挥作用。细胞凋亡也在ARDS的病理生理学中起作用。主要由半胱氨酸蛋白酶(Caspase原族介导的脂多糖影响动物模型;如Caspase-1xCaspase-4sCaspase-11）中的内皮细胞凋亡。Gasder

10、minD可以被激活的Caspase1裂解，生成Gasdermin的N端或C端，这是细胞凋亡的直接执行蛋白。GasderminD的N端附着在细胞膜上的磷脂蛋白上，形成一个孔，使大量炎性物质逃离细胞。总之，细胞凋亡过度表达在急性肺损伤和ARDS的发展中很重要。氧化应激氧化应激常与ARDS相关。脓毒症的炎症反应期间可释放大量细胞因子和炎性细胞，通过氧化应激反应可产生大量活性氧（ROS）,对细胞的结构和功能造成不同程度的损伤，如线粒体损伤。根据过去的一份报告，当细胞接触细菌时，白细胞呼吸增加，通过产生活性氧、超氧化物、过氧化氢和羟基自由基杀死病原体。NADPH氧化酶（NOX）是一种利用NADPH催化氧

11、还原生成超氧化物的酶。NoX通常被称为专业活性氧生产商。目前已知七种NOX异构体，即NoX1、N0X2xNOX3、NoX4、NoX5、Duox1和Duox2o其中，只有N0X1、N0X2和N0X4在脉管系统中表达，所有这些都与活性氧介导的血管疾病有关。细菌内毒素脂多糖暴露产生的活性氧在巨噬细胞中依赖N0X1,在细菌内毒素脂多糖激发的肺中依赖NOX2o细菌内毒素脂多糖激活to11样受体4（T1R4）受体诱导NOX介导的活性氧生成，进而激活促炎信号因子，如TNF-西口NF-Bo根据一项脓毒症动物研究，与C激酶1（PICK1）的蛋白质相互作用通过影响肺胱氨酸/谷氨酸转运体的底物特异性组分CT影响肺血

12、管谷胱甘肽合成，导致严重的氧化应激。肺泡上皮损伤ARDS的关键特征之一是肺泡上皮损伤，上皮细胞损伤的严重程度是ARDS严重程度的重要因素。肺损伤的早期阶段，通常称为ARDS的渗出期,其特征是先天免疫细胞介导的肺泡内皮细胞屏障的破坏和肺泡间质和肺泡中富含蛋白质的水肿液的积聚。肺泡中的巨噬细胞产生促炎物质，吸引中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，并激活肺泡上皮细胞和效应T细胞，导致炎症和组织损伤。第二，通透性增强的肺泡内皮细胞允许蛋白质和液体聚集在肺间质中，导致间质水肿。止匕时，由于肺泡上皮的正常紧密屏障受到损害，水肿液被渗透至肺泡液。细胞间连接的分离KirSty等人认为，当内皮细胞对邻近上皮细胞的感

13、染产生促炎或促凝反应时，肺泡上皮内皮屏障独立于内皮细胞发生。另一方面，屏障损伤与上皮细胞紧密连接的破坏有关。肺泡上皮的紧密连接对于调节肺远端空间中的流体至关重要，称为C1audins的跨膜紧密连接蛋白起着重要作用。C1audins3x4、5、7、8、15和18均在远端肺中表达。Jaudin3.4和7主要存在于肺泡II型细胞中,而c1audin-5几乎存在于所有肺泡上皮细胞中。紧密连接蛋白c1audin-4的缺失是其中之一，它与屏障破坏有关。C1audin5通过干扰CIaUdin-18与支架蛋白Z0-1的相互作用而破坏肺泡上皮屏障的功能。上皮细胞死亡肺上皮细胞通常被视为肺部的第一道防线，上皮细胞

14、死亡是ARDS肺泡损伤的最突出方面，细菌和病毒入侵、酸性介质、高氧、缺氧和机械改变可直接导硼市泡损伤。炎症性巨噬细胞可通过产生肿瘤坏死因子和类似的凋亡诱导配体等方法促进细胞死亡，而中性粒细胞衍生介质可通过多种途径诱导细胞死亡，包括释放TNF。表观遗传学术语表观遗传学描述了管理基因表达但与DNA序列变化无关的调控系统。这些变化包括转录的非编码RNA控制、DNA甲基化和组蛋白变化。遗传学和环境的融合是表观遗传改变发生的地方，表观遗传变化影响基因表达以应对外部压力。根据最近几类免疫学和人类脓毒症的研究，表观遗传控制可能是脓毒症发病机制的关键因素。表观遗传学与脓毒症相关免疫抑制脓毒症的早期阶段存在抗炎

15、和促炎症状，但随着病情的发展，免疫抑制经常占主导地位，这增加了随后感染和死亡的风险。脓毒症引起的免疫抑制是一种复杂的现象。内毒素耐受性或机体对细菌内毒素的反应能力是目前脓毒症相关免疫抑制的标志之一。许多体外研究支持表观遗传变化对内毒素耐受的发展至关重要的观点。在E1GaZZar等人的研究中，证明TNF启动子在固定相中在单核细胞中甲基化。TNF启动子在初始内毒素暴露后迅速脱甲基，诱导免疫反应。然而，TNF启动子在整个内毒素耐受阶段都与组蛋白甲基转移酶G9a结合导致TNF启动子的重复甲基化最终使TNF启动子对内毒素激活不敏感。miRNA也可能在内毒素耐受中发挥作用，其中miR-125b、miR-1

16、46axmiR-221和miR-579参与控制TNF的转录表达。表观遗传学与ARDSARDS是脓毒症的常见并发症，过去的研究表明DNA甲基化在其发病机制中起着重要作用。在细菌内毒素脂多糖诱导的ARDS大鼠模型中，5-甲基胞嚏碇水平增加，这证实了DNA甲基化水平的增加。在对肺组织的表观基因组分析中，1700多个基因表现出甲基化差异。在与MAPK信号相关的42个差异甲基化基因中，发现7个与ARDS相关。在最近的研究中,Chen等人证实了METT13介导的感染性肺中n6甲基腺首mRNA的异常表达。此外，METT13水平降低可能加剧脓毒症相关ARDS的肺内皮损伤和炎症反应。这些发现为脓毒症相关ARDS是否可以将METT13作为生物标志物或作为治疗干预点的研究提供了新的方向。脓毒症相关ARDS的生物标志物多种生物标志物可用于确定ARDS的严重程度和每个阶段的特征。理想的生物标志物将基