中国药物性肝损伤诊治指南2023年版要点.docx

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1、中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）要点【摘要】药物性肝损伤（DIU）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。目前，DI1I的诊断仍是排他性的策略，因此，详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因，是建立正确诊断的关键。本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，旨在为临床医生在实践中如何及时识别疑似DI11患者，规范诊断和管理提供专业的指导。根据我国的实际情况，指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DI1I.药物导致的肝炎病毒再激活、DI1I的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物），以及临床试验中DI1I的信号和评估等内容。前言与背景药物性肝损伤（DI

2、1I）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。复杂的药物种类，不同的处方和用药习惯，对人群异质性、损伤机制、风险因素、临床表型等认识的局限，以及缺乏特异性诊断生物标志物和有效干预措施的现状，使DI1I的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防控面临巨大的挑战。自2015年版药物性肝损伤诊治指南发布以来，DI1I领域的研究取得了较大进展，提出了一些新观点和新证据。DI1I概述一、流行病学普通人群中的发生率：DI1I在普通人群中的真实发生率常很难确认。住院患者中的发生

3、率：住院患者中的DI1I发生率约1%6%,显著高于普通人群。二、引起DI1I的药物据报道可导致肝损伤的药物至少1OOO种z1iverTox(www.1ivertox.org)和Hepatox(WWW.hepatox.org)网站有详细信息。我国引起肝损伤的最常见药物包括TCM/HDS、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等。三、DI11分型基于发病机制的DI1I分型：基于肝损伤生物化学异常模式的临床分型和R值:推荐意见1:以疑似DI1I事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算R值，R值=丙氨酸转氨酶（A1T）实测值/A1T的正常值上限（U1N）/碱性磷酸酶（A1P）实测值/A1P的U1NoA1T缺

4、失时，可用天冬氨酸转氨酶（AST）取代进行计算。（2,C）四、临床表型DI1I的临床表型复杂，几乎涵盖已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤类型。轻者仅表现为轻、中度肝酶升高，重者可进展为急性或亚急性肝衰竭（A1F/SA1FX肝细胞损伤型约占42%59%,用药后出现A1T或AST显著升高，类似急性肝炎发作，是DI1I最常见的临床表型；以A1P和/或Y-谷氨酰转移酶（GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型也是较常见的临床表型，约占20%32%;7%13%的急性D11I患者可转化为慢性，临床上呈现慢性DI1I的表现。此外，某些药物可导致一些特殊的临床表型。五、风险因素已知的风险因素可归纳为药物相关和宿主相

5、关两大类。尚无充分的证据表明，目前文献报道的药物和宿主相关风险因素可增加全因DI11的易感性。（-）药物相关风险因素具有潜在肝毒性风险的药物特性：药物相互作用：（二）宿主相关风险因素非遗传因素：遗传因素：六、DI1I的诊断和鉴别诊断（-）临床表现DI1I的临床表现无特异性，与其他各种急、慢性肝病类似。（二）实验室、影像学和组织学检查1 .实验室检查：完整的肝脏生物化学检查及诊断阈值：完整的肝脏生物化学检查包括：A1T、AST、A1P、GGT、总胆红素（TBiI直接胆红素（DBiIX白蛋白等。血清A1T、AST、A1P是可反映肝损伤的指标，结合反映肝脏功能受损的指标如TBi1、白蛋白、凝血酶原时

6、间或国际标准化比值（INR）,有助于判断肝损伤严重程度。诊断急性DI1I时肝脏生物化学阈值需达到下述标准之一：（1）A1T5U1N;（2）A1P2U1N（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的A1P水平升高）；（3）A1T3U1N同时TBi12U1No未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物性肝脏生物化学异常。需提醒的是，上述肝脏生物化学阈值标准仅适用于急性DI1I时的诊断,不适用于慢性和特殊表型DI1I的临床诊断。2 .影像学检查：超声、X线计算机断层摄影术CT或磁共振成像MRI）是包括DI1I在内各种肝脏疾病诊断或鉴别诊断中的常用影像学检查手段。3 .组织学检查：DI1I

7、的组织学表现复杂多样，DI1I缺乏特征性组织学改变。推荐意见2:在基线和服药期间的常规监测中，应开展完整的肝脏生物化学检查，至少包括：A1T、AST、A1P、GGTxTBikDBiIs白蛋白，必要时应加测凝血酶原时间或INR。（3,B）推荐意见3:诊断急性DI1I时，肝脏生物化学阈值需达到下列3个标准之一：（1）A1T5U1N;（2）A1P21N（尤其是伴随GGT升高且排除骨骼疾病引起的A1P水平升高）；（3）A1T3U1N同时TBi12U1No（4,B）推荐意见4:疑似D111患者应常规行腹部超声进行初步排查。其他影像学手段CT/MRI、MRCP/ERCP视患者的具体情况而定。（3,B）（三

8、）诊断和鉴别诊断流程1 .疑似D111患者的发现：完整肝脏生物化学检查的定期监测是及时发现疑似DI11患者的重要措施,尤其是对于服用已知具有肝毒性药物的患者,或DI1I的高风险人群。出现下述情况，临床上应怀疑DI1I的可能性：基线肝酶正常的患者，用药后出现A1T/AST、A1P.TBi1等显著升高达到诊断急性DI1I时的肝脏生物化学阈值者；有基础肝病基线肝酶异常的患者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍或反映肝脏功能受损的指标显著恶化而无法用基础肝病解释者；用药后出现明显肝病相关症状者；不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者。2 .病史采集：详细、完整的包括可疑药物应

9、用史在内的病史采集对评估因果关系，最终建立DI1I诊断至关重要。推荐意见5:下述情况应怀疑DI1I的可能用药后出现A1T、AST、A1P、TBiI显著升高；基线肝酶异常者，用药后出现肝酶较可获得的基线平均水平升高超过1倍而无法用基础肝病解释者；用药后出现明显非特异性肝病相关症状者；不明原因肝损伤或肝病，尤其是已排除了其他常见病因者。药物暴露史不明确者应详细追问并明确是否存在可疑药物或化学毒物暴露史。(5,B)推荐意见6:疑似D111患者，建立诊断或进行因果关系评估至少需采集的病史信息包括：(1)可疑药物信息及开始和停止用药时间；(2)可疑药物和/或同类药物的既往暴露史及反应K3)其他合并用药信

10、息及反应4)疑似DI1I事件的起病时间、预后、去激发的反应等；(5)伴随疾病和基础肝病或既往肝损伤史；(6)排除肝损伤其他病因。(4,B)3 .诊断原则和鉴别诊断：诊断原则：由于缺乏特异性的诊断生物标志物，DI1I的诊断目前仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等的排他性策略。根据药品不良反应/事件关联性评价的原则，建立诊断最终很大程度上依赖于：(1)药物暴露或停药与肝脏生物化学的改变有明确、合理的时效关系；(2)肝损伤的临床和/或病理表现(型)与可疑药物已知的肝毒性一致；(3)停药或减少剂量后肝损伤显著改善或恢复正常；(4)再次用药后肝损伤再次出现；(5)排除了肝

11、损伤的其他病因和基础肝病的活动或复发目无法用其他合并用药/治疗手段、原发疾病进展来解释。推荐意见7:疑似肝细胞损伤型或混合型者，可首先排查A1T显著升高的常见病因：(1)急性甲型、乙型、丙型、戊型等各种病毒，性肝炎需常规排除；(2)AIH需常规排除；(3)非嗜肝病毒感染(CMV、EBV等缺血性肝损伤、急性布-加综合征和威尔逊病等少见病因，视患者具体情况选择排查。(4,B)推荐意见8:疑似胆汁淤积型者，可首先排查A1P/GGT显著升高的常见病因：(1)排除胆道疾病或病变，可选择常规影像学检查；(2)排除原发性胆汁性胆管炎(PBC);(3)排除胆总管结石、PSC或胰胆管恶性肿瘤等，可行ERCP或M

12、RCP,视患者具体情况选择。（4,B）推荐意见9:下述情况建议肝活组织检查:（1）其他竞争性病因无法排除，尤其是AIH仍无法排除；（2）停用可疑药物后，肝酶仍持续升高者；或肝细胞损伤型患者的A1T峰值在发病后的3060d,胆汁淤积型患者的A1P峰值在18Od内沫下降50%者X3）持续肝酶升高超过180d,怀疑存在慢性肝病和慢性DI1I者；（4）疑似慢性肝病基础上的DI1I,病因无法甄别者；（5）肝移植、骨髓移植等器官移植后出现的肝损伤。（4,B）4 .因果关系评估：专家意见：专家意见是重要的DIU因果关系评估方法之一。对疑似DI1I的个体患者，专家意见是在综合考虑所有目前已知的相关信息后做出的

13、专业判断，其优势是可进行更细致深入的鉴别诊断，有助于考虑到不同的或少见的DI11特殊表型。5 .再激发再激发阳性被定义为暴露后再次引起肝损伤且A1T3U1N.6 .标准的诊断格式：推荐意见10：推荐RUCAM量表作为因果关系评估的主要方法。在疑似两种或多种可疑药物导致的肝损伤、疑似TCM/HDS-DI1k疑似慢性肝病基础上的DI1I、新药临床试验中肝毒性评价等场景中，建议结合专家意见进行因果关系评估。（3,B）推荐意见11:强烈建议临床医生提醒患者避免再次暴露于相同可疑药物，尤其初次暴露导致了较为严重的肝损伤。（4,A）七、DI1I的严重程度评估和预后（-）严重程度评估急性DI1I诊断建立后，

14、需对其严重程度进行评估,可按以下国际DI1I专家工作组标准：1 级（轻度）：A1T5U1N或A1P2U1N且TBi12U1N;2 级（中度）：A1T5U1N或A1P2U1N且TBi12U1N,或有症状性肝炎；3 级（重度）：A1T5U1N或A1P2U1N且TBi12U1N,或有症状性肝炎并达到下述任何1项：-INR1.5,-腹水和/或肝性脑病，病程26周，且无肝硬化，-D111导致的其他器官功能衰竭;4级（致命）：因D11I死亡，或需接受肝移植才能生存。（二）预后、自然史和随访多数急性D11I患者在停用可疑药物后的6个月内肝损伤可恢复正常，预后良好。然而，少数患者可出现病情重症化或恶化，进展为

15、A1F/SA1F需接受肝移植治疗，甚至导致死亡等致死性不良临床结局。推荐意见12:海氏法则可用于临床试验中评估新药潜在的严重肝毒性,有助于临床医生及早识别具有A1F发生风险的D11I患者。（3,B）推荐意见13:对所有急性D11I患者，应坚持随访到肝损伤恢复正常或达到相应的临床结局事件，如转化为慢性肝损伤、急性肝衰竭、接受肝移植、死亡等。（4,C）八、慢性和特殊表型DI11（-）急性DIU后的慢性化和延迟恢复（二）慢性DI1I推荐意见14:急性DI1I后的6个月肝损伤仍未恢复，提示损伤延迟恢复或慢性化的风险增加。慢性化应被视为急性DI1I的临床结局之一。胆汁淤积型患者的慢性化或延迟恢复的风险更高。（3,B）推荐意见15:慢性DI1I,以药物导致的存在慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实验室、影像学和组织学证据，作为临床诊断依据，包括急性DI1I后的慢性化和某些特殊表型。（4.B）推荐意见16:肝脏瞬时弹性成像等无创诊断技术可作为辅助手段定期评估慢性DI11患者的肝纤维化进展。（4,C）（三）特殊表型DI1I推荐意见17:伴随自身免疫特征的DI1I患者，建议肝活组织检查并需长期随访。（2,B散用糖皮质激素后应密切监测如无复发,可增加DI-A1H诊断权重。（3,B）推荐意见18:口比咯里西咤类生物碱诱导的肝窦阻塞综合征（PA-HSOS）的诊断可采用南京标