医药行业JAK1抑制剂行业分析.docx

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1、医药行业JAK1抑制剂行业分析行业概况：JAKI抑制剂，立足自免领域的广谱小分子靶向药新星JAK1靶点具有丰富疾病谱，成药价值巨大JAK分子家族是生物体内细胞信号通路的关键激酶和中心节点。JAK(Januskinase)是一类重要的非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，上游为各类细胞因子的膜表面受体，下游为信号传导及转录激活蛋白(signa1transducerandactivatoroftranscription,STAT)o其信号通路的主要途径为：胞外细胞因子与受体结合后，激活与受体偶联的JAK,激活后的JAK通过酪氨酸残基自磷酸化进一步加强激酶活性后，

2、磷酸化下游的STAT,活化后的STAT形成二聚体、进入细胞核调控相应基因的转录过程。JAK-STAT是胞内核心信号通路之一，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程，并在免疫调节中发挥重要作用。图1：JAK-STATfa号通路JAK与多种疾病密切相关，尤其JAK1亚型为多条通路的共同核心。由于其广泛的细胞功能，JAK-STAT信号通路的失调与多种疾病有关。不同的JAK家族成员偏向于控制不同的STAT,每2-3个JAK分子结合形成聚合体后，共同负责一条通路，产生特异的生物学效应，其中，JAK1与炎症、癌症、免疫等疾病密切相关，JAK2与血液系统的疾病密切相关，JAK3则与多种自身免疫疾病有关。在

3、JAK家族成员中，JAK1是唯一可以与所有三种JAK形成异二聚体的亚型，JAK1功能障碍可导致严重的炎症、自身免疫性疾病等，因此近年来JAKI尤其受到广泛关注。通路相关疾病谱广泛，药物靶点潜力充足。JAK-STAT通路的相关发现不仅为理解各类自身免疫性疾病、炎症性疾病、血液疾病和肿瘤，也提示了JAK作为药物靶点的广阔前景，其具体机制包括:在自身免疫疾病中,JAK抑制剂可介导免疫抑制，抑制血清促炎因子的升高；在JAK突变诱导的疾病中（如骨髓增生性癌症），JAK抑制剂可通过抑制JAK突变体发挥治疗作用。全球多款JAK1药物迭代上市,高选择性抑制剂有望突破安全性难题全球已有多款JAK1药物获批，可分

4、为泛JAK抑制剂和特异性JAK1抑制剂两类。凭借优异的治疗潜力，JAK1已成为新药研发的热门靶点，目前全球已有9款JAK1药物获批,根据药物针对靶点的选择性，可分为两类，分别为选择性较低、结合谱较广的第一代泛JAK抑制剂，除JAK1之外亦同时结合JAK2、JAK3或TYK2等同源靶点，包括芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼等；以及具有较高选择性、特异性结合JAK1的第二代抑制剂，包括乌帕替尼、阿布昔替尼等。优劣势一体两面，安全性成为第一代泛JAK抑制剂重要难题。第一代泛JAK抑制剂研发与获批较早,靶点为JAK蛋白上的酪氨酸激酶,可同时结合JAK1、JAK2、JAK3、TYK2等同源靶点，作用较为广谱

5、。针对不同JAK激酶的抑制可产生不同的疗效，但也会造成不同的毒副作用。因此，尽管治疗领域广阔，但宽泛的JAK家族结合也带来较严重的毒性，比如JAK2的错误抑制可导致血小板减少和贫血、JAK3的错误抑制可引发免疫缺陷及感染。严重的安全性问题也使得FDA针对相关药物给出黑框警告，2023年以来，FDA对泛JAK抑制剂类药物多次作出审查延迟决定，安全性问题已成为该类药物的重要阻碍。高选择性JAK1抑制剂高效低毒，有望克服安全性难题。为了解决泛JAK抑制剂的安全性问题，新一轮JAK抑制剂的研发旨在缩小靶向范围、提高针对JAK亚型的选择性。JAK家族成员中，JAK1亚型为多条通路的共同核心，是唯一可以与

6、所有三种JAK形成异二聚体的亚型，且与多种炎症、自身免疫性疾病密切相关，因此JAKI抑制剂率先成为研发热点，全球已有药物陆续获批上市。JAK1特异性抑制剂的诞生极大改善了临床用药的安全性问题，但目前获批的JAK1抑制剂尚未完全获得认可。如典型的第二代JAK1抑制剂乌帕替尼尽管对于JAK1具有高选择性、整体安全性优于第一代泛JAK抑制剂，但对于JAK2也有一定程度抑制作用，导致存在贫血等不良反应。此外，受第一代药物托法替布的大型随机安全性临床试验的影响，包括乌帕替尼在内的第二代JAK1抑制剂由于目前上市时间较短、风险尚未得到充分评估,也受到FDA黑框警告。提升JAK1选择性、进一步改良JAK1抑

7、制剂的疗效和安全性，已成为领域内最主流的研发方向。市场格局：全球市场高速发展，国内市场蓄势待发全球市场：市场规模高速增长，第二代JAK1抑制剂引领用药迭代全球JAK1抑制剂市场日趋火热，市场规模高速上升。自首个JAK抑制剂芦可替尼2011年获批上市以来，JAK抑制剂市场持续高速增长，据各公司财报统计，2023年销售额约100亿美元，市场主要由诺华/Incyte的芦可替尼（InCyte负责美国市场、诺华负责美国外全球市场）、辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼和艾伯维的乌帕替尼组成；其余产品获批上市较晚，营收体量目前相对较小。第二代JAK1抑制剂引领用药迭代，临床地位持续上升。据各公司财报统计，从用药

8、结构上看，目前第一代泛JAK抑制剂市场份额约70%,仍占据主流治疗地位，但整体增长逐渐遇到瓶颈，2023年，除芦可替尼维持10%以上增速外，托法替布、巴瑞替尼销售额分别同比26.8%、25.5%,营收出现明显下滑。同时，第二代JAK1抑制剂市场份额快速上升，据艾伯维财报，首个产品乌帕替尼于2019年获批以来高速放量，2023年销售额达25.2亿美元，同比+52.8%。长期来看，凭借优异的疗效和安全性，第二代JAK1抑制剂有望逐渐取代第一代产品，引领临床用药的迭代升级。图2：全球主要JAK抑制剂销a（亿美元）国内市场：市场处于起步阶段，国产新药蓄势待发国内JAK1抑制剂市场规模较小，尚未充分发掘

9、。第一代泛JAK抑制剂进入国内市场较晚、销售体量较小，目前有3款第一代产品在国内获批上市，分别为芦可替尼（2017年获批）、托法替布（2017年获批）、巴瑞替尼（2019年获批）。据米内网统计，2023年三款已获批JAK抑制剂终端市场合计销售额仅为12亿元。市场分析：自免领域新蓝海，JAK1抑制剂布局全面市场概览：自免蓝海市场蓄势待发，JAK1抑制剂多赛道全面覆盖自免疾病种类繁多、人群庞大。自身免疫疾病与机体免疫系统紊乱相关，常表现为免疫系统异常活跃并错误地攻击及损伤自身的机体组织。自身免疫疾病已有100多种不同种类，几乎可以影响机体的任何部位，常见的类型包括类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼

10、疮、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑秃等。据Recentinsightsintheepidemio1ogyofautoimmunediseasesjmprovedpreva1eceestimatesandunderstandingofc1usteringofdiseases（1iwenXu,KvinX.1iu,MaryanneM.Senna）研究统计，全球约7.6%9.4%的人群患有各种类别的自身免疫疾病，患者人群巨大。自免药物全球市场巨大，国内市场尚处于起步阶段。自免疾病往往难以治愈、需要终身服药，且部分疾病具有极高的严重性，甚至威胁患者生命。据弗若斯特沙利文统计（转引自荃信生物招股说明书），

11、自身免疫领域已在全球成为仅次于肿瘤领域的第二大药物市场，2023总市场规模接近1300亿美元；相比之下，我国自免药物市场仍处于起步阶段，大量临床需求尚未被挖掘及满足，2023年市场规模约30亿美元，随着经济持续发展和医疗水平不断提高，有望参照国外轨迹迎来高速发展，弗若斯特沙利文（转引自荃信生物招股说明书）预计2023-2030年CAGR达25.5%o图4：中国自身免疫疾病药物市场规模及预测（十亿美元）传统药物作用有限，创新药引领治疗升级。过去，针对自免疾病一般采用传统的抗炎治疗，包括非留体抗炎药（NSAIDs）、传统改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素等。传统抗炎药可一定程度缓解疼痛、

12、发热及炎症，但疗效十分有限。近年来，随着医学技术的持续发展，多种创新靶向制剂陆续问世，大幅改善临床治疗现状，推动用药领域革新。目前临床常用的创新药可分为生物制剂和小分子靶向药两类，常见的生物制剂主要包括抗TNF（肿瘤坏死因子）制剂和抗1（白介素）制剂两类，而小分子靶向药以JAK1抑制剂为代表。目前的自免药物市场整体可分为三大类：风湿自免领域，主要包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，阿达木单抗等生物制剂上市多年、疗效已被广泛认可，为目前自免领域最庞大的市场；皮肤自免领域,主要包括银屑病、特应性皮炎等，随着相关创新药研发成功并陆续落地，未被满足的临床需求持续被挖掘，近年来市场迎来高速增长，企业投资和

13、新药研发日趋火热；胃肠自免领域，主要包括溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病，患者病程一般较为严重，疗效良好的生物制剂已逐渐成为一线用药，但临床仍存在较高未满足需求。生物制剂领域，TNF疗法与I1疗法各有所长。从治疗格局来看，以阿达木单抗、英夫利西单抗为代表的TNF抑制剂主要聚焦于风湿自免市场、已成为炎症性肠病的主流生物制剂，同时拓展银屑病等皮肤自免市场。I1抑制剂则根据不同的靶点聚焦在各个细分治疗领域，如117单抗（司库奇尤单抗）和I11223单抗（乌司奴单抗）被广泛用于治疗银屑病，I1-4单抗（度普利尤单抗）凭借在特应性皮炎领域的突破迎来高速放量。小分子领域，JAK1抑制剂作用于细胞信号通路

14、下游，具备广谱作用，在疾病领域的覆盖更为全面。在细胞通路上，无论TNF抑或I1,均需通过JAK-STAT通路进行信号传导，进而启动下游的基因激活和蛋白表达，此外，IFN（干扰素）和TGF（转化生长因子）等其他上游通路也与下游JAK密切相关，因此，JAK1抑制剂天然具有广谱优势。目前，JAK1抑制剂已被证实可在风湿自免、皮肤自免、胃肠自免各个领域全面发挥作用；此外，JAK1也在传统生物制剂无法治疗的斑秃等适应症上取得重大突破；在非自免领域，JAK1抑制剂被证明可用于部分肿瘤的治疗，用途极为广泛。风湿自免：JAK1抑制剂治疗类风关效果优异，比肩一线生物制剂我们选取类风湿关节炎为例，分析JAK1抑制

15、剂在国内风湿自免市场中的现状及前景。类风湿性关节炎为自免领域最主要的细分市场之一,临床用药需求巨大。类风湿关节炎（RA）的发病机制目前尚不明确，以侵蚀性关节炎为主要临床表现，发展至后期导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤等。据2023年国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心发布的类风湿关节炎发展报告，我国现有约500万RA患者，RA病程复杂、致残率高，早期、规范化治疗对RA的预后十分关键。在巨大的患者基数和较高的治疗需求驱动下，类风湿性关节炎已成为全球及我国自免领域最主要的细分市场之一，据弗若斯特沙利文测算（转引自先声药业招股书），2019年相关市场规模约130亿元，至20

16、24年有望达300亿元以上。改变病情抗风湿药（DMARDS）为治疗RA的主要药物，根据中华医学会风湿分会发布的类风湿关节炎诊疗规范，可将DMARDS分为四类：传统合成DMARDs,包括甲氨蝶吟、来氟米特等；靶向合成DMARDs,以JAK1抑制剂为主，如托法替布；生物原研DMARDs,以TNF单抗为主,如阿达木单抗;生物类似药DMARDs,即生物原研DMARDs的生物类似药。目前传统合成DMARDS仍为治疗金标准，TNF抑制剂及JAK1抑制剂发挥后线补充作用。根据中华医学会风湿分会发布的中国类风湿关节炎诊疗指南，RA患者一经确诊，应尽早开始采用传统合成DMARDS治疗，首选甲氨蝶吟单药。当单一传统合成DMARDS治疗未达标时，常引入生物类DMARDS（TNF抑制剂）或靶向合成DMARDs（JAK1抑制剂）联合治疗。6：RA规整治疗的与治行路改不同情硒RA*段初治RA府姚合成DMARDS目IR仍然