2023神经酰胺及神经酰胺合成酶在哮喘中的作用.docx

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1、2023神经酰胺及神经酰胺合成酶在哮喘中的作用摘要神经酰胺是鞘脂代谢的中心，也是一种重要的信号分子，参与细胞分化、增殖、凋亡和迁移等多种生物功能。神经酰胺合成酶介导神经酰胺的合成。哮喘是一种以气流阻塞、气道高反应性和肺部炎症为特征的慢性气道疾病,极大地影响了患者的生活质量，是重要的公共卫生问题。研究表明，神经酰胺在哮喘的病理生理发展中发挥重要作用。本文重点讨论神经酰胺对参与哮喘发病的多种细胞的影响，以及不同种类神经酰胺作用的差异性，以期为人们更好地了解哮喘及寻找哮喘潜在治疗靶点提供理论基础。关键词：哮喘；神经酰胺类；综述文献(主题)支气管哮喘严重影响人们的生活质量及健康状况。我国20岁及以上人

2、群哮喘患病率为4.2%,患者总数达4570万例，处于高患病率、低治疗率、低控制率的阶段。哮喘在全球造成残疾生活年限的主要疾病中排名第16位，在疾病负担的主要疾病中排名第28位，是重大公共卫生问题。哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性(airwayhyperreactivityzAHR)为特征的异质性疾病,主要表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等。哮喘的发病由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与。鞘脂是一类复杂的脂质，是细胞膜的重要结构成分，参与细胞内外信号转导，涉及细胞的增殖、分化、凋亡、转移及血管生成、免疫细胞转运等多种生物学效应。迄今为止，鞘脂已经在多种人类疾病中进行了研究，表现

3、出极大的结构和功能多样性。神经酰胺是鞘脂代谢的中心，由神经鞘氨醇长链碱基和可变长链的脂肪酸组成。神经酰胺主要有3种合成途径：(1)从头合成途径:由丝氨酸棕桐酰转移酶(Serinepa1mitoy1transferase,SPT)将1-丝氨酸和棕楣酰-CoA缩合为3-酮二氢鞘氨醇为起始步骤，之后经一系列酶的作用下生成神经酰胺；(2)鞘磷脂酶途径：鞘磷脂酶将鞘磷脂水解生成神经酰胺；(3)补救途径：先将复杂的鞘脂转化为鞘氨醇，然后通过鞘氨醇的再酰化生成神经酰胺。神经酰胺合成酶(CeramidesynthasezCerS)是鞘脂代谢中的关键酶之一，在哺乳动物中共有6个亚型(CerS1-6),均定位在内

4、质网。每个合成酶具有不同的酰基-CC)A碳链长度偏好，对酰基链的特异性是由位于CerS最后2个跨膜结构域之间的一个环中的11个残基序列决定的,CerSI合成C18-神经酰胺,CerS2生成C22-C24神经酰胺。CerS3和CerS4分别主要合成C26-C34神经酰胺和C18-C20神经酰胺。CerS5和CerS6主要介导C16-神经酰胺的合成。脂肪酸的长度、不饱和数及位置都会影响神经酰胺的功能。天然的神经酰胺根据酰基侧链的长度，可以将其分为长链神经酰胺(C14:0-C20:0;1ong-chain-ceramide,1CC)x超长链神经酰胺(C22:0-C26:0;very-1ong-cha

5、in-ceramide,V1CC)o而短链(C2-C8;Short-Chain-Ceramide,SCC)神经酰胺非自然合成，常用于外源性给药研究，在抗肿瘤等方面有重要作用一、神经酰胺和哮喘相关细胞(一)神经酰胺和CD4+T细胞根据免疫学研究，哮喘可分为2型免疫应答和非2型免疫反应。2型免疫应答由辅助性T细胞2(he1perTce112,Th2)和2组先天淋巴样细胞(group2innate1ymphoidce11s,I1C2)组成树突状细胞捕获并呈递抗原给CD4T细胞,随后，Th2细胞产生2型细胞因子白细胞介素(inter1eukin,I1)-4、I1-5和I1-13等,引起嗜酸性粒细胞和肥

6、大细胞等在肺组织中的积聚及黏液的产生Jofi等研究表明使用特异性靶向CerS6的抑制剂明显降低了小鼠和人T细胞在体外的T细胞活化，与野生型小鼠相比，CerS6敲除小鼠C16-cer水平下降，T细胞的增殖和迁移减少。而额外补充C16-cer可将CerS6敲除小鼠CD4+T细胞的增殖能力恢复到野生型小鼠的水平；进一步研究表明，CerS6通过调节早期T细胞受体(Tce11receptor,TCR)信号传导来影响T细胞的活化和功能。Shin等使用CerS2敲除小鼠研究了CerS2对CD4T细胞活化和分化的影响。CerS2敲除小鼠对比野生型小鼠，V1CC(C22-C24)的水平降低，在卵清蛋白诱发的哮喘

7、中表现出更温和的炎症表型和较低的Th2反应，但肺组织内Th17细胞的基础水平较高，I1-17产生更多。CerS2敲除对CD4+T细胞增殖无明显影响，但CerS2的表达与T细胞的活化呈正相关。研究显示，血浆脂质组成和排列顺序可以改变T细胞的功能表型，包括Th细胞亚群，消融V1CC可能会影响TCR信号传导。神经酰胺在CD4T细胞增殖和分化等方面有重要作用。(二)神经酰胺和中性粒细胞既往研究表明，在严重的非2型哮喘中，中性粒细胞是效应细胞之一。中性粒细胞含有细胞毒性颗粒，可以释放各种细胞因子、趋化因子和脂质介质。而中性粒细胞表型哮喘对激素治疗反应不佳，即使使用大剂量糖皮质激素治疗,也有持续的气道炎症

8、存在。在哮喘小鼠模型中,用屋尘螭(housedustmite,HDM)致敏的小鼠肺部神经酰胺随过敏反应增加，中性粒细胞募集增加；体外实验HDM处理原代肺上皮细胞，也增加了中性粒细胞对上皮单层的黏附。通过腹腔内给予肉豆蔻素或伏马菌素B1等鞘脂生物合成的抑制剂，可阻止肺组织中活性氧的形成和诱导的细胞凋亡，减少小鼠肺组织中性粒细胞的募集。而外源性通过鼻内滴注C16:0增加肺内神经酰胺，显著增加了支气管肺泡灌洗液里中性粒细胞的数量。在哮喘患者中，与CD66+中性粒细胞水平较低的哮喘患者相比，CD66+中性粒细胞浓度较高的患者一秒率较低，哮喘控制问卷评分较高，C16:0神经酰胺水平较高。尽管机制未明，但

9、这些数据表明神经酰胺升高在肺中性粒细胞募集中发挥作用。神经酰胺种类可以潜在地识别皮质类固醇耐药性严重哮喘的类型，可以成为优化诊断、监测和改善哮喘临床结局的生物标志物。(三)神经酰胺和肥大细胞肥大细胞是参与哮喘发病全过程的细胞之一。早期哮喘反应主要是由肥大细胞释放如组胺、前列腺素D2和白三烯等，从而导致支气管收缩、呼吸道黏膜水肿和黏液分泌。晚期哮喘反应炎症细胞聚集和激活，导致气道阻塞和AHR增加，与肥大细胞释放的细胞因子和趋化因子等密切相关。并且，在早期哮喘反应期间出现肥大细胞激活会导致晚期哮喘反应的发生。在过敏性哮喘小鼠模型中，神经酰胺和鞘脂介质鞘氨醇-I-磷酸已被证明是AHR、肥大细胞活化和

10、炎症的重要信号分子。肥大细胞激活的负调节因子可防止肥大细胞的自发和过度激活，避免对宿主产生有害的生物效应。缺乏抑制性受体的小鼠表现出的FcRI介导的过敏反应增强。研究发现，具有细胞渗透性的短链C6-神经酰胺可抑制肥大细胞中FcRI介导的蛋白激酶C、细胞外信号调节激酶（ERK）1/2、p38和胞浆磷脂酶A2的激活。研究表明，白细胞单免疫球蛋白样受体3（1eukocytemono-immunog1obu1in-1ikereceptor3,1MIR3;也称为CD300f）是体内肥大细胞激活的关键负调节因子，细胞外神经酰胺-1M1R3相结合抑制FcRI介导的体内肥大细胞活化，但具体机制仍有待明确。在特

11、应性皮炎小鼠模型中，卵清蛋白暴露后可引起总神经酰胺水平的升高及诱导局部细胞凋亡，但在肥大细胞缺失的情况下，这种神经酰胺水平升高和细胞凋亡不会发生，将骨髓来源的肥大细胞过继转移后，小鼠又恢复了卵清蛋白诱导的细胞凋亡。有研究证明，外源性神经酰胺可以诱导肥大细胞凋亡，作为肥大细胞的生物学的负调节因子起作用。神经酰胺和肥大细胞的功能之间密切相关。（四）神经酰胺和气道上皮细胞气道上皮细胞是抵御吸入性过敏原的第一道防线,是哮喘发病机制的重要参与者。暴露于过敏原会引起气道上皮的广泛损伤和凋亡，与哮喘的严重程度有关。气道上皮细胞损伤实际上在所有哮喘表型中都存在。神经酰胺是肿瘤坏死因子-诉口Fas配体诱导的程序

12、性细胞死亡的重要调节参与者。HDM致敏哮喘小鼠相比于野生型小鼠，肺中神经酰胺水平增加，免疫荧光显示神经酰胺染色增加的肺细胞同时也显示出裂解活化caspase-3共染色增加，神经酰胺的增加和裂解caspase-3染色主要与细胞角蛋白18共定位，细胞角蛋白18是上皮细胞的标志物，表明神经酰胺在气道上皮细胞凋亡过程中发挥重要作用。TeiChggber等进一步研究表明肺中U6:O神经酰胺的积累导致肺上皮细胞凋亡增加，并在气道上皮形成DNA沉积。这些发现与早期的报道一致，认为C16:O诱导上皮细胞凋亡，导致呼吸道上皮细胞上DNA和细胞碎片沉积，最终导致肺的高炎症表型。神经酰胺参与气道上皮细胞凋亡的具体机

13、制仍需进一步研究。二、ORMD13基因与哮喘ORMD13(oroscomucoid1ikeprotein3,ORMD13)基因是一个与哮喘易感性相关的基因，位于染色体17q2100RMD13蛋白通过结合丝氨酸棕楣酰转移酶(Serinepa1mitoy1transferase,SPT)来调节鞘脂合成，其被认为是SPT的内源性负调节因子。SPT是神经酰胺从头合成途径中的限速酶。ORMD13如何参与哮喘的发病及其生理功能尚未完全清楚，既往研究主要集中在鞘脂合成减少和未折叠蛋白反应。卵清蛋白、屋尘螭和链抱菌致敏均可增加0RMD13mRNA的表达,0RMD13普遍过表达可降低血清鞘脂，增加炎症标志物，加

14、强气道重塑和增强AHR。在致敏过程中添加肉豆蔻素（鞘脂合成抑制剂）会急剧加剧屋尘螭诱导的AHR而ORMD13基因敲除小鼠不会发生链抱菌诱导的AHR。研究认为，ORMD13过表达与鞘脂合成减少和AHR有关。0RMD13的过度表达以复杂的方式调节细胞内神经酰胺的稳态。哮喘小鼠中，ORMD13表达的小幅度增加会降低神经酰胺水平，但在体外和体内肺上皮细胞和巨噬细胞ORMD13的高表达明显增加了神经酰胺的产生，促进了屋尘螭诱导的过敏性哮喘期间的慢性炎症、AHR和黏液的产生。此外，鼻腔给药鞘脂合成抑制剂FTY720会降低屋尘螭致敏小鼠的ORMD13表达和神经酰胺水平,并减轻气道炎症、AHR和黏液分泌。令人

15、意外的是,体外培养人支气管上皮细胞（humanbronchia1epithe1ia1ce11s,HBEC）时,ORMD13表达升高并没有抑制鞘脂的从头生物合成，认为可能是ORMD1S和SPT形成稳定的复合物，不会因升高的ORMD13表达而增加。尽管在HBEC中ORMD13表达升高不会降低鞘脂生物合成，但低水平的0RMD13过度表达会略微降低所有主要鞘脂的稳态质量水平。在另一项小鼠研究中，hORMD13zp3-Cre（ORMD13高表达）小鼠与野生型对照组相比，血清鞘脂水平明显降低，包括鞘氨醇、神经酰胺24:0和鞘氨醇-I-磷酸。未折叠蛋白反应方面，ORMD13蛋白激活内质网未折叠蛋白反应的活化

16、转录因子6od金径（内质网应激途径），并调节肌浆网Ca2+-ATP酶的水平,从而有助于AHR的发生。因此，调控鞘脂合成可能是哮喘发病机制中的关键因素，并可能指导未来治疗的发展。三、不同侧链长度神经酰胺的功能不同研究表明，具有不同酰基链长度的神经酰胺可能在不同的细胞过程中发挥作用。近年来，许多研究发现不同链长的神经酰胺有不同的功能。首先,神经酰胺转运蛋白是最早发现与神经酰胺相互作用取决于侧链长度的蛋白，它转运长链神经酰胺，但不转运超长链神经酰胺。目前，超长链神经酰胺如何从内质网转运至质膜仍是未知的。不同酰基链长度的神经酰胺构成的生物膜渗透性不同。PUI1mannoV台等研究证明，含有1CC(C16:0)的膜比含有V1CC(C24:0)的膜对水和一些有机分子的渗透性明显更强；含有CI6:0神经酰胺的单分子膜比含有C24:0神经酰胺的单分子膜浓聚程度低。在细胞凋亡方面，研究表明，C16:0神经酰胺能够在线粒体外膜中形成大的跨膜通道，最终可能导致线粒体外膜的通透性增强，释放细胞色素C并启动细胞凋亡。然而，V1CC