2023葡糖鞘氨醇在戈谢病诊疗中的应用研究进展.docx

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1、2023葡糖鞘氨醇在戈谢病诊疗中的应用研究进展摘要戈谢病（GD）是一种常染色体隐性遗传代谢病，因溶酶体中葡糖脑苗脂酶（-g1ucocerebrosidase,GBA）功能缺陷导致。当GBA1基因发生突变,其编码的GBA活性发生缺失或下降，造成底物葡糖脑昔脂（g1ucocerebrosidezGb1;也称为葡糖神经酰胺，g1ucosy1ceramide,GIcC）在各脏器的单核巨噬细胞中贮积,包括肝、脾、肾、骨骼、肺，甚至脑。葡糖鞘氨醇（Iyso-Gb1）是Gb1的脱酰衍生物,对GD具有高度的灵敏度和特异性。现就Iyso-Gb1在GD的诊断、疗效及预后评估、随访监测中的作用进行综述，以提高临床医

2、师对GD诊疗进展的认识。关键词葡糖鞘氨醇；戈谢病；诊断；治疗；生物标志物戈谢病（Gaucher,sdisease,GD）于1882年由法国医师Phi1ippeGaUCher首次报道，现在研究已经证实为常染色体隐性遗传,由1号染色体（1q21）上的GBA1基因突变引起，是溶酶体贮积症中较为常见的一种。GD的主要症状包括肝脾大、全血细胞减少、非特异性骨痛和病理性骨折等；依照临床表现，GD可分为非神经病变型（I型急性神经病变型（II型）和慢性/亚急性神经病变型（I型）1o其中，I型最常见，占总体GD的94%,II型和HI型较少见2OGD在全球新生儿的发病率为1/1000Ooo1/5000030我国的

3、总体GD患病率尚不清楚，上海市新生儿GD发病率为1/808554,中国台湾地区的新生儿GD发病率为1374350GBA1基因的编码产物为葡糖脑昔脂酶(B-g1UCoCerebrOSidaSe,亦称葡糖神经酰胺酶g1ucosy1ceramidase,GBA),催化其底物葡糖脑苗脂(g1ucocerebrosidezGb1;也称为葡糖神经酰胺，g1ucosy1ceramide,GIcC)水解成神经酰胺和葡萄糖61GBA1基因突变可导致GBA失活或活性下降7,致使未水解的Gb1在单核巨噬细胞溶酶体内贮积，形成戈谢细胞并失去原有的功能。目前用于GD监测和治疗评价的血浆生物标志物包括抗酒石酸酸性磷酸酶、

4、血管紧张素转换酶、铁蛋白和碱性磷酸酶等1,8-11,特异性不足3oGD诊断的金标准是GBA活性检测，但对检测实验室的要求较高。近年来的研究显示，Gb1的脱酰衍生物葡糖鞘氨醇(g1ucosy1sphingosine,Iyso-Gb1,亦称IySO-G11)有望成为更高灵敏性和特异性的GD临床生物标志物12,现综述其在GD的诊断、疗效及预后评估、随访监测中的作用。1 xIyso-Gb1对GD的病理生理学1.1 细胞水平研究Ferraz等13发现，I型和II型GD患者细胞内Iyso-Gb1明显高于健康对照组;将对照细胞暴露于GBA抑制剂环己烯四醇环氧化物(Condurito1Bepoxide,CBE

5、),细胞内Iyso-Gb1显著升高；而将抑制剂移除，Iyso-Gb1水平会显著下降。另一项研究发现，在GBA-/-神经元可观察到大量Gb1和Iyso-Gb1贮积,以及溶酶体增大14Iyso-Gb1比Gb1更亲水,更易离开溶酶体扩散到胞质以及细胞外空间15,而外源性Iyso-Gb1可诱导多种细胞形成戈谢细胞并导致细胞损伤16-18,同样证明其细胞水平致病性。外源性Iyso-Gb1可诱导人胚肾细胞HEK293和大鼠肝癌细胞RH7777形成戈谢细胞170同时，外源性的Iyso-Gb1可抑制小鼠成纤维细胞NIH/3T3,人黑色素瘤细胞B16/F10和人嗜铭细胞瘤细胞PC12h的增殖能力181在GD诱导

6、多能干细胞神经元中发现Iyso-Gb1的大量贮积19-20,并且会激活雷帕霉素靶蛋白复合物1,从而抑制溶酶体生成和细胞自噬19o1.2 动物水平研究对于Iyso-Gb1的动物模型研究主要集中于斑马鱼和小鼠。在CBE诱导的小鼠GD模型中，大脑Iyso-Gb1含量显著升高，并伴随大脑-突触核蛋白聚集、神经退行性变、小胶质细胞激活、补体C1q激活和实验小鼠过早死亡21-22o在环戊醇诱导的GD小鼠模型中，实验小鼠的肝脏和脾脏Iyso-Gb1含量显著升高18oIyso-Gb1可能在GBA1基因敲除小鼠妊娠的早期就开始在大脑、肝脏和脾脏贮积23-24JO1e1ieve1d等25构建了Gba1(gba1-

7、Gba2(gba2-)以及Gba1和Gba2双缺失(gba1G突变型（即N370S突变）患者不会出现神经系统症状，但不能预测患者是否会出现骨和脏器受累6o虽然Gb1贮积会导致戈谢细胞产生，但仅约30%的GD患者经骨髓穿刺中能够发现戈谢细胞。因此，临床上需根据骨髓检查、GBA活性、基因检测等结果来综合判断11其他生物标志物包括壳三糖酶活性检测口1碱性磷酸酶81血管紧张素转换酶91铁蛋白101CC118111抗酒石酸酸性磷酸酶9等，但均不是GD特异性的标志物。寻找新的可用于GD疾病诊断、进展和治疗监测的生物标志物，对于GD患者的诊疗具有十分重要的意义。3、Iyso-Gb1在GD诊疗中的应用3.1

8、Iyso-Gb1作为GD诊断标志物Iyso-Gb1是Gb1的脱酰衍生物葡糖鞘氨醇,最早由Raghavan等27从GD患者的脾脏组织中发现。在健康人群的血浆和组织中极难检测到Iyso-Gb128,但在GD患者的脑脊液291血浆和红细胞膜13中可检测到大量的Iyso-Gb1o目前GD的诊断主要基于临床症状和实验室常规检查的GD早期诊疗共识的评分系统。该系统对GD诊断的受试者工作特征曲线下面积areaundercurve,AUC）为0.875,将灵敏度设定在Io0%时，特异度为71%30o已有研究认为，基于液相色谱-质谱串联法（1C-MS/MS）的血浆Iyso-Gb1检测可作为诊断GD的生物学标志物

9、。Murugesan等31报道，GD患者的血浆Iyso-Gb1水平显著高于正常对照。Ro1fs等32发现，当Iyso-Gb1的临界值选择在0.012mg/1时，对GD的诊断灵敏度和特异度均为100%,AUC为1.00,其诊断准确度显著优于壳三糖酶或CC118等非特异性生物标志物。Sti1es等33报道，Iyso-Gb1在I型GD出现最初症状时就开始升高,可在疾病早期即做出诊断。DinUr等34对444例GD筛查对象的干血斑进行Iyso-Gb1含量测定，并认为在诊断过程中加入Iyso-Gb1有助于评估患者基线状态和随访。虽然临床上认为GBA活性低于正常值下限30%即可确诊GD,但I型GD患者通常

10、保留一定的GBA残余活性。对于少数具有GD临床表现，但GBA活性低于正常值下限但高于其30%的患者,可结合Iyso-Gb1检测结果和遗传学检查结果进行综合判断11尽管GBA1变异与帕金森氏病:Parkinsondisease,PD相关,并且有证据表明Iyso-Gb1在PD患者的大脑中贮积35-36,但G1eason等37研究提示，没有证据表明Iyso-Gb1可以作为PD的生物标志物。3.2 Iyso-Gb1作为GD预后标志物已有研究发现，Iyso-Gb1与GD患者的严重程度71血液指标（血小板和血红蛋白水平）7,内脏参数（肝脾体积）31,腹部淋巴结大38,GBA1基因型391壳三糖酶和CC11

11、8水平相关31,可作为帮助判断预后的生物标志物。Savi11e等40的研究队列包含11例神经型GD患者，12例非神经型GD患者，以及156例健康对照，发现神经型患者Iyso-Gb1水平显著高于非神经病变的患者,二者均显著高于健康对照组。Hurvitz等7在儿童GD队列中发现轻度工型患儿的Iyso-Gb1水平显著低于重度工型,而重度I型患儿和m型患儿Iyso-Gb1水平无显著差异。同时在未治疗的患儿中Jyso-Gb1水平与血小板计数呈负相关；经治疗后Jyso-Gb1水平与血红蛋白水平呈负相关7oMurugesan等31发现，GD患者的Iyso-Gb1水平与壳三糖酶水平、CC1I8水平、脾脏体积、

12、肝脏体积和发病年龄相关。一项评估成人和儿童GD患者中Iyso-Gb1价值的研究发现，74篇原始研究均使用Iyso-Gb1作为GD监测的生物标志物3oDekker等39研究发现，N370S/-以及1444P/-杂合子血浆Iyso-Gb1在一般人群中不升高；N370S/N370S基因型较N370S/1444P基因型患者血浆Iyso-Gb1水平要低；1444P突变与更高的致死率相关。另一项研究显示，基因突变类型为N370S(N370S/N370S或N370S/其他突变)的GD患者血浆Iyso-Gb1水平为其他非N370S突变患者的2倍28o在重组ReCNCi等位基因的纯合子GD患者的血浆和培养的成纤

13、维细胞中，Iyso-Gb1要显著高于非重组ReCNCi等位基因的纯合子的I、n、HI型GD患者13o3.3 Iyso-Gb1可作为监测GD进展和治疗反应的标志物GD的治疗包括酶替代治疗(enzymerep1acementtherapy,ERT造血干细胞移植、底物抑制疗法(substratereductiontherapy,SRT)以及分子伴侣疗法等，其中ERT的应用最为广泛。ERT可明显改善I型GD患儿的临床症状、体征,维持正常生长发育提高生活质量治疗越早疗效越好41-44JO目前国外针对GD的ERT的主要药物包括伊米苗酶(Imig1ucerase,Cerezyme(S)zGenzyme)、维

14、拉甘酶(Ve1ag1ucerasea1fa,VPRIV,Takeda)以及他利甘酶(ta1ig1ucerasea1fa,E1e1yso,Pfizer)z均可显著降低Iyso-Gb1水平。国内占霞等45报道6例GD患者接受3个月伊米苗酶治疗后，血浆Iyso-Gb1水平显著降低。曾有研究回顾性分析了接受3种ERT药物低剂量治疗15U（kg月）的25例患者,维拉昔酶遮Iyso-Gb1降低50%的时间为14.8个月，伊米苗酶为17.6个月46o另外,3期临床试验显示，经过维拉昔酶苗台疗3.1年，患者Iyso-Gb1水平降低82.7%28;伊米苗酶治疗3.6年，患者Iyso-Gb1水平降低49.0%31

15、;患者由伊米苗酶转换为维拉甘酶声台疗3.1年,患者Iyso-Gb1水平降低52.0%28JoIyso-Gb1水平在区分ERT治疗的患者和未治疗的患者的敏感度和特异度均接近100%47o而且GD患者在接受SRT治疗后，血浆、脑脊液和尿液中的Iyso-Gb1浓度均显著下降48o监测Iyso-Gb1可以在出现临床结局之前及时发现临床问题。阿尔巴尼亚报道的19例GD患者经过约3年ERT治疗,所有患者的Iyso-Gb1水平一直呈下降趋势然而由于当地管理原因所有患者暂停ERT治疗3个月，Iyso-Gb1水平在ERT中断后显著升高47o其他研究也同样发现，多数接受ERT治疗的患者在治疗期间，Iyso-Gb1会显著下降，而在ERT治疗停止后显著升高28z32o另外，在ERT治疗减量过程中，若1ys。-Gb1