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1、了解导致结直肠癌(CRC)的原因可能有助于对抗这种结肠疾病。P1egUeZUek)S-ManZano第A在打然中写作。1个报告证据加强了先前怀疑与某种肠道细菌的联系。作者通过在CRC细胞中发现的DNA变异中指出细菌“指纹”来暗示这种微生物。某些细菌会产生遗传毒性分子-能够破坏DNA的分子。例如,如果在试图修复遗传毒性损害的DNA修复过程中发生错误,这些分子就会引起突变。在2006年,其通过的某些菌株制成的称为Co1ibaCtin基因毒素,肠栖菌大腐弁溃;发现2。最初的描述还阐明了大场胡密如何产生大扬弁国萦,从而鉴定了细菌DNA的关键区域,称为P抬岛(具有该岛的微生物称为9s+Ec疝),该区域编
2、码细菌的各种成分。制造大肠杆菌的“组装线”。通过产生大肠杆菌,P依+大场胡玛可以加速动物模型中肿瘤的形成3。而且,与那些没有CRC的人相比,这些细菌菌株在患有CRC的人中与结肠粘膜上皮细胞的紧密结合更为普遍3。然而,产生大肠菌素的装配线的复杂性和该分子的相当大的不稳定性给试图解码P抬岛的运作并表征大肠菌素结构的研究人员提出了巨大的挑战。有几个问题需要回答。例如,大肠菌素的作用机理是什么?它会对DNA核甘酸产生什么类型的变化?大肠菌素活性与人类癌症有关吗?已知4个该PKS+大场胡南损害细胞的DNA它感染通过使腺喋吟核甘酸经历类型的修饰被称为烷基化的。随后的证据提出了对称的大肠菌素结构,表明该分子
3、具有两个由称为环丙烷的结构构成的“弹头”,其靶向腺噂吟5。如何共同尸KS+大场拧既是人类群体的肠道尚不完全清楚.为了确定可能由pks+大肠杆菌苑导忸DNA变化的细节,P1egUeZUek)S-ManZanO及其同事转向了模仿人类肠道的“小肠”细胞系统(图1)。这种方法使用了一群左体为生长的人上皮细胞,称为类器官,特别是类结肠,因为它是由结肠细胞制成的。作者将类固醇暴露于P心+大场明苕夕分离自患有CRC的人或未产生大肠杆菌的细菌的工程改造版本。这种设置使细菌能够与它们在结肠腔中会遇到的细胞表面类型相互作用。结肠细胞的全基因组测序使作者能够比较暴露于大场布密的细胞中的突变,这些细菌产生大场存国素或
4、在产生无扬拧涝中存在缺陷。通过该分析,作者确定了独特的大肠杆菌素突变特征-在大肠杆菌素存在下出现的DNA改变的特定模式。此签名主要包括两种类型的更改。一种类型是将单个DNA核甘酸碱基替换为不同的核甘酸(单碱基替换,称为SBS-As)。它们偏向于描述为T-N的变化,其中胸腺嗑咤(T)核甘酸被任何其他类型的核甘酸(N)取代。另一种类型的变化是核甘酸的少量插入或缺失,其特征是胸腺啥咤核甘酸序列中的单个核甘酸缺失(称为T均聚物)。这种改变称为ID-pAs。有趣的是,SBS-PAs和ID-P心都优先出现在腺噤吟核甘酸的下游,这与大肠菌素的拟议作用方式相一致,两个靶向核腺喋吟核甘酸的战斗部靠近DNA的相对
5、链(一个战斗部针对一个腺喋吟损害和其他目标损伤部位)的位点上游的4.5。为了确定这种与大肠菌素相关的突变特征是否与人类疾病有关,研究人员分析了496个人类CRC肿瘤全基因组序列的数据集6,这些肿瘤已从结肠的主要位点迁移形成二级转移,称为转移。值得注意的是,作者发现SBS-P和ID-P去突变分别出现在CRC转移的7.5%和8.8%中,这比其他原发癌的转移更为频繁。例如,SBS-P抬和ID-PAS分别在尿路癌转移的2.1%利4.2%以及头部和颈部肿瘤转移的1.6%和1.6%中发现了突变。考虑到泌尿道,头和颈部仅偶尔接触到大场样菌,这种模式与在这些不同身体部位接触到pAs+大场移南的可能性一致。作者
6、从一个独立的数据集中评估了2208个主要为原发性CRC的肿瘤(请参阅进一步证明性的证据是,观察到2.4%的最常见CRC”驱动程序突变”(与疾病有因果关系)和5.3%的力PC基因突变(通常在CRe中突变)与SBS-Ph或ID-P依目标图案。有趣的是,在健康人结肠的“隐窝”区域发现了SBS-P抬和ID-p&s样突变特征,这些突变特征被认为源于儿童早期的突变事件7,这表明暴露于P抬+大场胡侬命早期可能是导致癌症形成的病因。这些发现共同描绘了遗传毒性细菌可能有助于癌症发展的潜在途径。P1eguezue1os-Manzano及其同事的工作填补了我们关于癌症形成背景下暴露于pks+大肠杆菌的突变后果的知识
7、方面的重要空白。但是,在敲响P抬+大伤羽游的警钟之前,应进行一些考虑,进行筛查测试以鉴定患有这些细菌的人或启动消灭微生物的程序之前,应考虑一些问题.值得注意的是,一种广泛使用的大场用翦益生菌菌株(旨在促进健康的菌株)是带有P化岛的NiSS1e1917菌株,在动物模型中需要其DNA破坏活性才能减轻炎症。8。该益生菌菌株在用于人类治疗时具有悠久的安全历史9,这表明pAs+大扬芹既具有致癌作用。是上下文相关的。尽管小肠系统是研究细菌与人类细胞之间相互作用的有力工具,但它绕过了肠道中的许多其他相互作用层,例如粘液屏障,肠道免疫系统细胞和其他类型的微生物。这些成分中的任何一个都可能影响pks+大场存国附
8、着于上皮细胞的能力-大多疗南素具有遗传毒性作用2的绝对要求。事实上,小鼠定植尸KS+大场右渤艮少发展结肠肿瘤在没有因素例如炎症3.10,癌症引发突变3.10.“或其它促进癌症的细菌这一事实PKS+大场拧渣中的人约67%被发现谁拥有CRC3,但在初级CRC肿瘤的只有约5%,观察到突变特征如图PIegUeZUek)S-曼萨诺等人支持上下文相关遗传毒性的概念。定义人与细菌细胞之间以及不同细菌细胞之间的相互作用至关重要,这可能导致导致ph+大场右涝介导的癌症形成的条件。此外,在动物模型中确定与肿瘤发展有关的这种突变特征的进化将加强支持直接因果关系的证据。这项工作还提出了一个问题,即其他微生物基因毒素可
9、能诱发哪些突变信号。例如,一种由某些弯曲布国产生的称为细胞致死细胞膨胀的毒素,会破坏DNA并促进小鼠结肠癌的发展比较大肠菌素和其他微生物基因毒素13产生的突变特征,可能会更清楚地了解可推动癌症形成的机制以及可能产生的潜在协同效应。此外,获得与各种微生物相遇所留下的独特DNA“疤痕”的全面目录可能对追踪驱动肿瘤形成的罪魁祸首可能是有用的。PIegUeZUeIos-Manzano筑已经强调了大肠菌素对人类癌症形成的潜在贡献,从而增加了进一步的证据,证明肠道微生物群落包含具有可能的促癌特性的成员。人们越来越多地出于治疗目的操纵肠道细菌,一旦与疾病的因果关系得到牢固确立,人们可以考虑研究针对人类P后+大场布西菌株的策略。