药品检测中最小称量值和电子天平电子称日常测试要.docx

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1、药品检测中最小称量值和电子天平/电子称日常测试要求1介绍在制药实验室中，称量仅是药物开发和质量控制的整个分析链中的一个步骤；但它却对最终结果的整体质量和完整性有着重要影响。此外在生产中，称量对获得批次的统一性和一致性（例如，在分装或配方过程中）具有决定性作用。在食品行业，准确的称量过程对该行业的两个最严峻的挑战具有重要作用：提高公众健康和消费者安全，以及提高生产力和竞争力。其它行业（例如化工、香料或汽车工业）也普遍存在相同或类似的问题，此外，检测实验室以及研发外包和代加工的企业也出现此类问题。在全球各地，准确称量对确保始终符合预设定的过程要求并避免频繁出现不合格结果（OOS）而言至关重要。本文

2、将介绍的GWP是一种基于科学的、高效的、全球性的称量系统生命周期管理标准。它包括，评估各称量过程要求来选择合适的称量系统，并为用户提供在设备生命周期内进行校准和测试的科学指南。它主要根据用户的称量要求和普遍存在的称量风险，提供最先进的策略以减少称量误差并确保获得可再现的准确称量结果。了解特定流程的称量要求，以及最小称量值等重要的天平和秤的特性，对于在设计验证框架内选择合适的称量系统而言至关重要。性能验证涵盖了仪器进行日常测试时的要求和风险。不准确称量所造成的影响越大，并且称量准确度要求越严格，则需要进行的校准和用户测试越频繁。但对于风险较小且要求较低的应用，测试工作可相应减少。GWP深入浅出地

3、分析了普遍误解一特别是对测试程序的定义以及选择适当的硬码进行定期性能验证的误解。根据科学原理，GWP指导用户如何优化其日常测试程序以及如何避免进行不必要或甚至错误的测试。风险和生命周期管理是GWP称量规范的有机组成部分，可消除法规遵从、过程质量、生产力和成本意识之间的差异。2 .超差结果及其影响多年来，制药行业一直深受不合格结果的困扰，自1993年Barr1abS法院裁决后尤为严重1。在该案例中，法院判决Barr1abs一方获胜，该实验室坚持认为OOS结果不一定会导致批次不合格，应查明是否存在诸如实验室错误等其他原因。2006年10月，FDA对其有关如何处理OOS结果以及如何进行正确调查的指南

4、进行了修订2。自此，FDA已发出了大量483缺陷调查警告信。最近一篇包含三个部分的有关OoS调查的文章3开头提到：“超差。这是令实验室忌惮的术语。它使正常工作流程出现停滞不前、相互指责以及延迟现象。”由此看来，即使在该指南发表7年后以及Barr裁决过去20年后的今天，我们在这方面仍有大量工作要做。此外，FDA在上述指南中还声明：“实验室错误应该是极少发生的。经常发生的错误更可能是由于分析员培训不足、维护不当或设备未正确校准或工作粗心而导致。”在我们看到大量有关FDA483缺陷调查警告信后，罕见的实验室错误可能就不会像我们所希望的那么罕见了。遗憾的是，由于没有公开数据显示所获得的每个OOS结果，

5、因此存在更多没有导致OOS结果的小错误。这些错误可能被归为“备注”，或只是简单地在实验室记事本上记录为错误。即使这些错误可能预示分析方法或过程将出现更严重的问题，许多企业也不会对其进行调查。应强调，OOS也可能导致因调查引起的正常运行时间减少、批次释放延迟，或甚至可能导致成本昂贵的召回事件，这将对公司的效率和生产力产生负面影响，并可能会影响其声誉。不只是制药行业面临上述问题。食品行业也是如此，近几年食品安全和质量管理条例要求越来越严格。GMO(基因改造生物)或纳米技术的开发给食品安全和质量带来了新的挑战；此外，国际供应和食品交易以及供给的增加，预计也会使这一趋势更加明显。随着这些趋势的发展，以

6、及国际和国家法律发生相应变化，标准和检查过程会进行定期修订。近期一个影响行业的立法案例就是于2011年1月开始实施的美国食品安全现代化法案(FSMA)4o该法案将联邦监管机构的工作重心由应对安全问题转为预防问题的出现。该新法目前正在实施中，其中包括加强预防控制以及增加FDA强制性检查的频率。尽管过去几乎所有FDA483缺陷报告和警告信均针对制药以及医疗设备行业，但重点已明显转向食品行业。3 .称量对过程质量的影响称量是大多数实验室中的关键环节，但始终未得到足够的重视，其复杂性也经常被低估。由于称量质量对最终结果质量的影响很大，美国药典(USP)特别要求在定量分析过程中应获取准确度较高的称量结果

7、51“应利用准确称量或准确测量的分析物制备定量分析溶液-o如果规定测量值应为准确测量或准确称量，则应遵守相应的通则：容器31和天平41中的规定。”上述通则中的要求非常严格，而其它仪器通常不执行类似标准，最常见的情况是由分析开发团队制定方法要求。与实验室相比，在生产环节中大部分情况下都低估了称量结果的重要性。天平和秤被视为生产工具，受到卫生状况、防护等级、腐蚀、火灾或爆炸风险，操作人员的健康和安全，以及生产力等外界因素的影响。在当前天平和秤的选择和操作标准中，相比其他计量要求，需更优先考虑所有这些因素。因此，未能充分考虑计量标准。通常情况下，生产环节中的操作人员资质等级低于实验室技术人员。这将导

8、致生产过程中的操作错误比实验室更加频繁。因此，可以预料到生产过程中出现不合格结果的频率要高于实验室。另一种做法是重新调配现有天平，把它们用于其他用途，而非其原有的应用。在这种情况下也一样，原有天平的功能可能无法满足新应用中的计量要求。生产中的不合格结果不仅预示质量可能存在风险，而且预示可能对消费者的健康和安全带来实际风险，可能违反贸易规则并给公司造成经济损失。一旦某个过程中出现低质量产品，会增加原材料、人力和资产损耗。产品必须重新加工或处置。在许多情况下，发生错误可能会导致漫长且昂贵的召回行动，给品牌带来负面影响。对于生产，没有类似于USP通则41的称量要求，并且尚未出台关于如何定义和验证准确

9、结果的法规（例如：ISO与GMP）。因此，整个行业采用的法规参差不齐。与制药GMP法规中所述相似，BRC.IFS.SQF或FSSC22000等食品管理条例也要求对仪器进行定期测试或校准。例如，第6版食品安全BRC全球标准在6.3章中规定：“企业应当确认并控制用于监控CCP的测量设备。应对所有已确认的设备（包括新设备）进行校验，必要时应根据风险评估，按预定的频率进行校准应当对参比测量设备进行校准，并可溯源至认可的国家或国际标准。”一方面，必要时应对仪器进行校准，但另一方面，标准并未具体规定如何定义并验证准确结果。在许多情况下，均采用“所见即所得“原则。我们借此说明什么呢？举个例子：用户在工业地磅

10、上称量某种产品，获得的读数为120000kg,用户相信这就是他所称量材料的真正数量。但是，该读数可能并未准确反映所称量的数量，换言之，所称量的实际重量可能与显示值稍有不同。这是由于所谓的称量不确定度造成的，我们稍后将对此进行详细介绍。在这种误解之下，如果出现00S,很少会有人质疑整个过程中秤是导致OOS的原因。因此，OOS无法避免，并且无法保证不会再次出现。4 .测量不确定度和最小称量值4.1 称量系统的测量不确定度满足始终准确且可靠的称量要求的最新策略包括：采用科学方法选择和测试仪器6。这些方法也解释了在行业中普遍存在的称量误解。“我想购买读数精度为S1mg的分析天平，因为这是我的应用所需的

11、精度。”在制定设计确认时，经常会听到类似这样的表述。按照这一要求，用户可能会选择量程为200g且读数精度为0.Img的分析天平，因为用户认为该天平“精确度达到O.1mg。”这是一种常见的误解，原因很简单：仪器的读数精度不等于其称量准确度。称量仪器技术参数中的几大可测量参数限制了其性能。这些重要参数是重复性（RP）、偏载（EC）、非线性（N1）以及灵敏度（SE）（以图形方式显示在图1中，并且在相应的技术文献中进行详细说明）7o这些特性如何影响性能，进而影响称量仪器的选择？要回答这个问题，必须先讨论术语“测量不确定度”这一术语。测量不确定度表示指南（GUM）8将不确定度定义为“测量结果与被测变量实

12、际值之间合理的数值分散特性”。称量不确定度（即称量物体时的不确定度）可通过天平或秤的技术参数（一般在进行设计确认时），以及仪器安装后通过称量仪器的校准（一般通过运行确认中的初始校准，之后通过性能确认过程中的定期校准）测算得出。非自动称量仪器国际准则规定了称量不确定度评估的详细说明9,10。相关校准证书中清楚地阐明了校准结果。一般来说，称量仪器的测量不确定度是一条特殊斜线一天平或秤上的载荷越高，测量不确定度（绝对值）越大（如图2所示）。图2.测量不确定度。称量仪器的绝对（绿线）和相对（蓝线）测量不确定度。天平的准确度限值称为最小称量值，是相对测量不确定度与所需的称量准确度的交叉点。相对测量不确定

13、度是绝对测量不确定度除以载荷值，通常以百分比表示，从图中可以明显看出，载荷越小，相对测量不确定度就越大。如果在天平测量范围的低量程段进行称量，相对不确定度将会变得相当高，以至于无法再信任称量结果。4.2最小样品重量的概念正确的做法是确定各称量过程的准确度（允差）要求，即，应用和法规要求的目标称量值的最大允许偏差。如图2所示，红色区中的称量会产生不正确的称量值，因为该区的仪器测量不确定度大于称量过程所需的准确度。因此，每种称量仪器均由一个特定的准确度限值一所谓的最小样品重量，或简称最小称量值，并且必须称量不少于该数量的物质才能获得符合特定称量准确度要求的不确定度。根据该定义，可按以下方式计算最小

14、称量值：mmin=Uabs（mmin）/Areq=（+mmin）/Areq其中Areq表示所需称量准确度（以百分比表示）。因此，根据以下方式获得最小称量值mmin=/（Areq-）我们想强调的是，在分析天平和微量天平上称量小载荷时，重复性是称量不确定度的决定性因素（以一系列称量的标准偏差来表示）O对于实验室应用中，与天平量程相比，天平上的称量的最小样品量非常小，可通过估算最小称量值的绝对不确定度。此外，a仅由因重复性造成的不确定度因素构成（以定义的重复称量次数的标准偏差SRP乘以扩展系数k表示）。因此，这些应用的最小称量值可通过以下方式获得：DInIinQa/Areq（kAreq）sRP扩展因

15、子通常选2o该扩展因子还专门应用于修订版USP通则41中的重复性评估，其目的是使通则的要求与（例如校准证书中的）当前计量规范保持一致性。在该规则中，对重复性要求的定义如下：“假如两倍的称量值的标准偏差除以期望的最小净重量不超过0.10%,则重复性符合要求11。”因此，根据该标准，可通过以下方式获得相应的最小称量值：mmin=（kAreq）sRP=（20.1%）sRP=2000sRP在修订版USP通则1251中，上述最小称量值的概念首次被正式纳入制药纲要中12。必须说明，该通则不仅提供了定量分析中所使用的天平信息（USP通则41的范围），还介绍了所有分析程序中使用的天平。需要注意的是：由于天平示

16、值的四舍五入（即化整），标准偏差的下限通常表示为0.29d,其中d为称量仪器的分度值。该限值以化整前假设测量结果呈现矩形分布为基础。由于每个称量值由两个相互独立的读数构成（毛重和皮重），称量标准偏差的下限表示为smin=2O.29d=0.41d因此,称量仪器的可读性还显示相应称量准确度要求的最小称量值下限。国际非自动称量系统校准准则9,10和修订后的USP通则4111也考量了这一科学事实。4 .3天平参数与称量不确定度的关系如图3所示，称量不确定度的表现特性更加明显，图中显示了导致量程为20Og分析天平的称量不确定度的各个因素（重复性、偏载、非线性和灵敏度）。可根据样品质量将不确定度分为三个独特的区域：1区域1的样