2023前列环素IP受体激动剂在肺动脉高压治疗中的应用.docx

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1、2023前列环素IP受体激动剂在肺动脉高压治疗中的应用肺动脉高压(pu1monaryhypertension,PH)是指在静息状态下，右心导管测得的肺动脉平均压(meanpu1monaryarteria1pressureZmPAP)25mmHg(新欧洲指南标准大于20mmHg)0中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2023版)指出：PH分为5大类，分别为(1)动脉性PH(pu1monaryarteria1hypertension,PAH),(2)左心疾病所致PH,(3)肺部疾病和(或)低氧所致PH,(4)慢性血栓栓塞性PH(chronicthromboembo1icpu1monaryhyperten

2、sionzCTEPH和或)其他肺动脉阻塞性病变所致PH,(5)不明原因和(或)多种原因所致PH1o在传统治疗时代，PAH患者自然预后差;随着靶向药物的应用,PAH患者的死亡率明显下降。目前临床应用的靶向药物主要通过一氧化氮、内皮素、前列环素3种途径治疗PAH。PAH初始联合一氧化氮、内皮素途径治疗仅有34.8%患者达到低危状态。在内皮素、一氧化氮途径的基础上加用前列环素途径药物可以使更多PAH患者达到或维持低危状态。国内常用的前列环素途径药物包括曲前列尼尔(皮下/静脉)和司来帕格(口服)，其中司来帕格是第一个高选择性的口服前列环素IP受体激动剂其口服给药方式大大提高了患者的依从性。1司来帕格作

3、用机制前列环素属于前列腺素家族，通过作用于细胞表面的IP、EP1-4受体，发挥舒张血管、利尿、免疫调节等一系列生理作用。司来帕格是前列环素IP受体激动剂，仅激动血管平滑肌表面的IP受体，通过激活腺苗酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺昔水平，抑制肺动脉平滑肌细胞收缩、增殖，来降低mPAP和肺血管阻力(Pu1monaryvascu1arresistance,PVR)。2司来帕格药动学/药效学已有研究表明,司来帕格在肝脏线粒体中可分解产生活性产物ACT-333679o司来帕格通过细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)2C8和CYP3A4蒯弋谢ztmax约为2.5h*/2约为1.4h;AC

4、T-333679通过尿昔二磷酸葡糖-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-g1ucuronosyhransferase,UGT)1A3和UGT2B7酶代谢,tmax约为4h,达到稳态浓度需要3dft12约为8.7h,二者几乎完全在肝脏代谢,其生物利用度均约为50%o放射性配体结合试验显示,ACT-333679的IP受体亲和力是司来帕格的37倍，ACT-333679对IP受体的亲和力比其他EP1-4、DP1xFPxTP等前列环素受体高130倍。因此，司来帕格和ACT-333679比前列环素类似物伊洛前列素、曲前列尼尔有更高的IP受体选择性。3司来帕格的适应症目前，指南I类推荐司来帕格治疗WHO心功能-m级成

5、人PAH患者在内皮素受体拮抗剂(安立生坦、马西腾坦)和/或磷酸二酯酶抑制剂(西地那非、他达拉非)基础上增用司来帕格以延缓疾病进展；现有研究表明司来帕格用于治疗儿童PAH、CTEPH,可以改善6MWD、超声心动图、血流动力学等指标。SimOrmeaU等开展的随机、对照、双盲、二期临床研究共纳入43名PAH患者,结果显示，口服司来帕格17周后，患者的PVR较基线降低了30.3%,6分钟步行测试距离(6minutewa1kingdistance,6MWD)、右心房压力、心指数等次要终点较基线有所改善。以临床事件驱动的首次临床恶化时间作为主要终点的Griphon研究,是司来帕格目前最大的三期、双盲、随

6、机对照研究,共纳入1156例PAH患者,按照1:1的比例随机分配至司来帕格组(n=574)和安慰剂组(n=582),主要研究终点为至发生首次恶化/死亡事件的时间包括(1)疾病进展，(2)因PAH恶化住院，(3)因PAH恶化而启动胃肠外前列环素类药物治疗或长期氧疗,(4)因PAH恶化需要肺移植或房间隔造口术，(5)全因死亡,结果显示，无论患者在基线时是否接受靶向药物治疗，司来帕格均可降低恶化/死亡事件风险风险比(hazardratio,HR):0.6;99%置信区间(confidenceinterva1zCI):0.460.78;P0.001);6MWD、NT-ProBNP、WHO心功能分级、P

7、AH相关住院风险等次要终点均明显改善。一项关于Griphon研究的事后分析显示，患者在确诊PAH6个月内开始使用司来帕格相比6个月后开始使用，恶化/死亡事件风险再降25%,提示早期使用司来帕格有更大的临床获益，此外GA1NE等、Cogh1an等也有相似结论。4不良反应及管理在Griphon研究中,司来帕格最常见的不良反应包括头痛(65.2%)、腹泻(42.4%)、恶心(33.6%),其他不良反应包括下颌痛、肌痛、呕吐、四肢痛、面部潮红、贫血和甲状腺机能亢进等。这些不良反应多发生在剂量调整阶段，维持阶段不良反应发生率降低。上述的不良反应均可通过减少用量及对症处理得到有效的管理。5总结与展望司来帕格是第一个口服的前列环素IP受体激动剂,通过抑制肺动脉平滑肌细胞收缩、增殖,来降低mPAP和PVR,采用口服给药方式，避免了吸入、皮下注射、静脉给药的相关不良反应，提高了患者的依从性。目前，司来帕格推荐用于WHO心功能口-ni级PAH患者,具有长期疗效和安全性，现有研究证明其可以有效、安全地与内皮素受体拮抗剂和/或磷酸二酯酶抑制剂联合使用，以降低恶化/死亡事件风险，延缓疾病进展、改善患者风险分层。对于儿童PAH、CTEPH等患者的适应证仍然需要进一步探索。