2023丁型肝炎抗病毒治疗药物的研究进展.docx

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1、2023丁型肝炎抗病毒治疗药物的研究进展20世纪70年代，Rizzetto等在乙型肝炎病毒(HBV)感染者中发现了一种新的RNA病毒命名为de1ta后证实为丁型肝炎病毒(HDV)口2。HDV是一种有缺陷的卫星病毒，需借助HBV包膜蛋白完成病毒的组装和复制，进而建立新的感染。目前认为HDV的感染主要有两种模式，即共同感染和重叠感染。不同感染模式的患者预后存在一定差异。尽管HDV的致病机制尚不明确，但经大量临床队列研究证实，HDV感染能够引起非常严重的肝损伤，加速肝脏疾病进展，增加肝硬化、肝脏失代偿、肝癌甚至死亡的发生风险5-叫目前认为有效的抗病毒治疗能够对病毒复制产生一定抑制作用，对于改善临床预

2、后具有重要意义。本文将对HDV的复制周期以及抗病毒治疗药物的研发进展作简要综述。1、HDV的感染模式HDV的感染主要包括两种模式89,一种是HDV和HBV同时感染宿主，称为共同感染；另一种是在乙型肝炎表面抗原(HBSAg)携带者或慢性HBV感染者中发生HDV感染，称为重叠感染H叫两种感染模式的急性期和临床表现具有显著差异。HDV和HBV共同感染时，会激发宿主较强的免疫应答，感染者很少会进展为慢性HDV感染(低于5%)【9】，但急性共同感染较单独HBV感染会导致更加严重的肝损伤，甚至会导致急性肝衰竭。而HDV的重叠感染很少出现自限性恢复，超过80%的重叠感染会进展为慢性HDV感染口。-11】。在

3、重叠感染中，病毒学模式相对一致也ItHDV病毒血症出现较早,anti-HDVIgM和IgG反应活跃。在重叠感染进展为慢性感染过程中抗体滴度迅速升高，随着病毒血症的持续存在，二者维持在较高的滴度水平，而且在肝脏细胞内能够检测到HDV抗原(HDAg)8,12。此外，在小鼠模型中发现HDV可以在无HBV的情况下感染细胞并复制基因组口引，随后发生HBV感染时zHDV完成病毒颗粒的组装和释放。在部分队列中也发现患者未发生HBV感染,但可以检测到HDAg,表明HDV存在单独感染模式。尽管HDV感染会对HBV复制产生一定抑制作用，使HBVDNA滴度降低，但HDV感染可能改变肝细胞,诱导干扰素应答基因，从而导

4、致宿主的疾病，使感染者依然表现出更为严重的肝损伤1叫由此可见，HDV可能具有独特的肝脏侵害机制，靶向HDV感染开展抗病毒治疗具有重要临床意义。2、HDV的病毒复制HDV为单股环形负链RNA病毒，外壳为嗜肝病毒的包膜蛋白，内核为HDVRNA和HDAgoHDAg有两种特异性的形式，分别为27kD的1-HDAg和24kD的S-HDAg,在HDVRNA的复制和病毒颗粒组装中发挥重要的调节作用。HDV感染细胞的主要过程如图1所示，病毒颗粒首先附着在硫酸肝素蛋白多糖3,16然后与牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)结合,经过膜融合过程，将HDV的核糖核蛋白释放到胞浆中，然后转运入细胞核，以滚环复制的机制进行R

5、NA的复制，合成新的基因组RNA117-1叫HDV基因组及反义基因组含有多个开放阅读框，能够用于蛋白的合成。病毒复制过程中J-HDAg和S-HDAg也能够转运至细胞核调节病毒的复制，或者连接到病毒基因组，形成核糖核蛋白转运到胞浆中。部分1-HDAg被异戊烯化（法尼基化）修饰，通过与HBsAg相互作用形成核糖核蛋白包膜而后由内质网-高尔基体途径分泌至胞外，完成病毒的感染复制【16】。目前,针对HDV复制过程中的关键步骤，如病毒的进入、1-HDAg的修饰等16,已开发多种靶向药物并开展临床试验，为抗HDV感染的治疗带来了希望。图1HDV的病毒复制过程3、HDV抗病毒治疗药物HDV感染会引起最为严重

6、的肝损伤，急需有效的抗病毒药物和治疗方案遏制疾病进展。前期干扰素被广泛推荐用于抗HBV和HDV感染的治疗【19，但存在药物副作用和治疗后病毒反弹等问题【2叫近几年HDV靶向药物的研发成果显著，开展了多项抗HDV感染的药物临床试验（表1）,2023年7月欧洲药品管理局有条件批准了进入抑制剂Bu1evirtide用于丁型肝炎的治疗】。此外，针对HDV复制过程的其他靶向药物和增强免疫系统的联合治疗方案也正在开展药物临床试验仿物正向而希名称研究阶段治疗策略状态Ri1onaiirIOOmg1,体H2次，笫12MJRftPEG-IFXaIM)IMt/耽珞周I次；1mbmib1md.H2次,我合KitMia

7、vir50呻/d.挣H2次；I/WiMnrnib100呻/d.幅(II次.我介RitonavirIOOftd.-HI次；IxNiafaniib50mgdHH2次双合RitunaurIOOkM.何日2次:联合PEG-IFNa180Wtt1轴周I次；1mafMmb25Md筋H2次.联合RMnaTrKM)mfd.I12次.联介PEG-IKNa180IM力机付冏I次：1OnafaEib50nair100InPZM,每|2次已完成1miifMmibHUMr21midamih50md.H2次.联合Ki1onuvirIf1Om1,H2次.然篇1afamib75n(1.MH2次.最后提高到日2次,治疗6个月,

8、随访6个月已完成1iriiifttmibPIiijw21mii(mib(50mg1)和Ri1muir(IOO呻Zd)治疗24MJ-Ixmaiamb(7Smd)和Ki1anavv(IOOm1)治疗24IA|；1nna1nib(100mnd)和KiKmi、ir(100m1d)治疗24Hh安墩剂治疗12冏.然1xuUmib(50n/d)和Rrt.unir(100Mn治疗12Mh安总剂治疗12唱.然后1wfanMb(75w1)MRiknmr(KX)*d)治疗12期安取剂湎12MI然后1mhmiMMI)2501.ftjH2次.联合RihmatirIOOmg1.(4H2次；1Mufiimib50m(安圈剂

9、和R讪rrnir安慰剂进行中核酸*合物REP2139-CePhar2RFT2139-Gi500mfJ机治疗15周.然后RKP2139-Ca250mV周联合PEC-I八a-2*180周.治疗IS周.之后PEC-IF-Na-2-IKO*Z.治疗33周巳完成RNA干扰JXJ-3989IfiaMa2Jftryf11JNJ-737639894周皮下注射1次.取介校作酸契物治疗44Wj对照组：安攀利MK介核行腋类Itt物治疗52眼.然后JNJ-7J%3*9钵4周皮下注豺I次.取合核什械类似物治疗96月进行中注,信息收集裁止于Xni年Ii川Ha.3.1 干扰素治疗干扰素具有广谱的抗病毒活性，可以分为I型、型

10、和In型三类。其中I型和HI型干扰素用于开发慢性丁型肝炎的抗病毒治疗。目前常用的IFN域PEG-IFN漏于I型干扰素，国内外已开展多项临床试验。在两项较大的前瞻性临床试验【22-23中，仅有20%30%的患者会出现持续性病毒学应答，且耐受性差，伴随出现严重不良反应，联合核苜类似物治疗时，亦没有显著提高患者的病毒学反应。当抗病毒治疗结束后，高达50%的HDVRNA阴性患者出现感染复发的情况化久尽管如此，从近期一项长期随访的临床试验中能够发现,PEG-IFN/台疗显著抑制或降低HDVRNA的水平，与改善临床长期预后相关。因此选择IFNoggPEG-IFN姆行抗HDV感染治疗，需要在可能发生的不良事

11、件（流感症状、贫血和血小板减少等）与临床治疗效果之间进行权衡【2,6】。目前新型长效型干扰素Ropeginterferona1fa-2b治疗慢性丁型肝炎的临床试验正在开展（表1）。PEG-IFN入属于I型干扰素，其与In型IFN受体结合，导致Jak-STAT信号通路的激活2叫由于I型干扰素受体主要在肝细胞中表达，造血细胞和中枢神经系统细胞中表达较少，因此，与IFNa台疗相比，产生的副作用较少，具有良好的开发前景【26。在1IMTHDV研究S中显示，慢性HDV感染者接受PEG-IFN入单药治疗48周后，50%的患者能够达到HDVRNA下降2IOg1o以上或HDVRNA阴性，治疗结束随访24周后，

12、有36%的患者仍具有持续的病毒学应答，除高胆红素血症、肝酶指标升高和流感样症状外，其他不良事件较少。当PEG-IFN入联合1onafarnib和Ritonavir开展治疗时已司,24周后96%的患者HDVRNA水平下降2IOg1O以上，50%的患者HDVRNA水平低于检测下限或无法检测到，且安全性良好。目前PEG-IFN入的三期临床试验正在开展（表1）。3.2 进入抑制剂治疗NTCP是HBV和HDV进入肝细胞并建立感染的关键受体靶向NTCP对于破坏病毒建立感染具有非常重要的作用。目前经美国食品药品监督管理局批准的NTCP代谢功能抑制类药物包括IrbeSartan、EzetimibexRiton

13、avir和环抱素A等3机。这些药物经体外细胞模型证实能够有效阻断HDV的感染或抑制HBsAg与NTCP的结合，但在临床队列中抗病毒治疗效果有待证实【29-33。一项2期临床试验【31】显示zEzetimibedOmgd）作为单一疗法，治疗12周后并不能有效抑制患者的病毒载量，可能需要联合其他靶向药物或宿主免疫刺激药物才能实现有效的抗病毒治疗。近期开发的靶向进入抑制剂主要包括Bu1evirtide及其前体药物Myrc1udexBUS该类药物是一种阻断HBsAgpreS1结构域与NTCP结合的小肽，进而阻止HDV建立感染，保护尚未感染的细胞，从而实现抗病毒功能。经Iba期研究W初步显示,治疗24周

14、时，Myrc1udexB或PEG-IFNC（-2a或其联合治疗的队列人群HDVRNA显著下降。与单药治疗相比，联合治疗组的病毒学反应更好，治疗过程中也未发生严重不良事件，表明Myrc1udexB耐受性良好，同时证实Myrc1udexB和PEG-IFN-2a对HDV有较强的协同作用。期临床试验显示Bu1evirtide耐受性良好，不良事件主要为轻度和短暂性中性粒细胞减少、血小板减少及嗜酸性粒细胞增多等田】。但BU1eVirtide的抗病毒效果呈现出剂量依赖，Bu1evirtide与PEG-IFNa联合用药具有显著的协同抗病毒作用【34-3叫2023年7月Bu1evirtide已获得欧盟批准作为单一疗法或与核苗（酸）类似物联合用药，用于慢性HDV感染者抗病毒治疗，但推荐治疗使用时间尚未确定2目前Bu1evirtide正在全球多地慢性HDV感染者中开展抗病毒治疗的HI期研究俵1）。3.3 异戊烯化C去尼基化）抑制剂治疗1-HDAg的异戊烯化修饰是HDV病毒颗粒组装成熟的关键步骤z抑制该修饰将破坏病毒的组装，进而降低功能性HDV病毒颗粒的释放，是潜在的有效干预靶点36】。目前研发的主要靶向药物为法尼基转移酶抑制剂1onafarnib,已经开展了阶段I和II期的临床研究。2A期临床试验Ri显示，治疗28d后，低剂量组(IOOmg)HDVRNA水平降低0.73Iogw