耳聋基因筛查临床实践标准.docx

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1、团体标准T/CRHAXXX-XXXX耳聋基因筛查临床实践标准C1inica1practicestandardsforgeneticscreeningforhearing1oss（征求意见稿）XXXX-XX-XX发布XXXX-XX-XX实施中国研究型医院学会发布目次前言II引言III1范围12规范性引用文件13术语和定义14耳聋基因筛查的目的15耳聋基因筛查对象及推荐时间16耳聋基因筛查位点的选择27常用遗传性耳聋基因筛查技术及检测样本选择38耳聋基因筛查实验室的质量控制及信息管理39耳聋基因筛查结果310耳聋基因筛查报告及内容411针对筛查结果的遗传咨询原则412不同人群的遗传咨询要点513其

2、他需要注意的事项614小结与展望7参考文献8本文件按照GB/T1.1-2023标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。考虑到本文件中的某些条款可能涉及专利，中国研究型医院学会不负责对任何该类专利的鉴别。本文件由中国研究型医院学会临床数据与样本资源库专业委员会提出。本文件由中国研究型医院学会归口。本文件起草单位：解放军总医院、中国耳聋基因筛查与诊断临床多中心研究协作组、中国听力医学发展基金会耳聋基因诊断与预防专委会、华西医院、北京协和医院、南华大学、郑州大学、上海交通大学附属第九人民医院、中国人民解放军火箭军特色医学中心。本文件主要起草人：袁永一、戴朴、袁慧军、冯永、黄丽辉

3、、陈晓巍、汤文学、杨涛、王国建、阴赦宏、黄莎莎、高雪、韩明昱。基因筛查是实现疾病群体预防、早诊断、早干预的重要举措。遗传性耳聋基因筛查在我国开展已有10余年，在预防耳聋出生缺陷、减少听力言语残疾中发挥了重要作用。随着遗传性耳聋研究的深入、筛查技术的发展、筛查工具的更新、实验室条件的完善及政府政策的支持，形成了更多具有遗传咨询资质的医生队伍，开展遗传性耳聋基因筛查的地区逐渐增多。目前已覆盖中国大部分省份的主要城市，受检人群从最初的耳聋个体或耳聋高危家庭成员转变为覆盖新生儿、婚前、孕前、产前的大规模人群筛查，并且技术方法逐步多样化。本文件围绕耳聋基因筛查原则、流程、技术方法、报告解读、遗传咨询等方

4、面进行阐述，旨在为从事此项工作的专业人员提供指导性意见，规范中国的耳聋基因筛查及筛查后的工作流程，使耳聋基因筛查更有效地服务于耳聋的早期诊断、治疗和预防。遗传性耳聋是典型的单基因病，遗传异质性强，已知耳聋基因至少124个（httpshereditaryhearing1oss.org,网站更新口期2023年8月30日）。致病基因涉及核基因及线粒体基因。遗传模式涵盖常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、线粒体遗传、伴性遗传。在我国，耳聋在新生儿中的发病率为1%。3.47%。，遗传因素致聋比例达5060姆，3虽然耳聋相关基因众多，但是中国人群中有明确的常见耳聋基因及其热点致病变异。在中国人群中，耳聋基

5、因致病变异携带率至少达15转3，另外，还有2.4%。的线粒体耳聋易感变异携带者，这些个体对某些特定环境因素，特别是氨基糖昔类抗生素易感而易发生耳聋。鉴定致病的富频基因变异，是实施基因筛查的前提。开展特定人群的耳聋基因筛查，可早期发现遗传性耳聋患者、相关环境因素致聋易感者及潜在的耳聋生育高危群体，从而实现遗传性耳聋的早发现、早诊断、早干预及早预警。国内应用基因筛查技术，针对新生儿、孕妇等目标人群的耳聋基因筛查工作得到了广泛开展。据不完全统计，全国范围内已完成超过900万例新生儿和孕前成人耳聋基因筛查及近26万例孕期妇女的耳聋基因筛查，目前仅有遗传性耳聋基因变异筛查技术专家共识发表，该共识侧重耳聋

6、基因筛查实验室规范及管理。迄今，国内外均无针对耳聋基因筛查临床实施、结果解读、遗传咨询的指南或共识。因此，有必要制定相关临床工作指南，以指导耳聋基因筛查工作规范而有序地开展。近年来，国内外陆续发布了一系列遗传性疾病检测的相关行业共识和指南，参考此类文件，结合中国国情，在耳聋基因筛查取得阶段性成果的基础上，中国耳聋基因筛查与诊断临床多中心研究协作组组织遗传性耳聋相关领域的专家，就遗传性耳聋基因筛查的临床应用形成以下工作指南，旨在为遗传性耳聋基因筛查的临床实践提供框架性的应用指导方案。耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践标准1范围本文件规定了耳聋基因筛查原则、筛查人群及时间，筛查流程、技术方法以及报告解

7、读、遗传咨询等方面。本文件中国的耳聋基因筛查及筛查后的工作流程。本文件适用于具备临床产前遗传学诊断资质的医院、第三方医学检验机构或大学诊断实验室等机构进行遗传性耳聋基因筛查应用。本文件适用于从事耳聋防治工作的耳鼻咽喉科、医学遗传科、妇幼保健院、基因筛查诊断实验室及产前诊断机构等相关人员。2规范性引用文件本文件没有规范性引用文件。3术语和定义本文件没有需要界定的术语和定义。4耳聋基因筛查的目的遗传性疾病的筛查可实现两个目标：筛查一种疾病状态，或筛查未患病个体的携带者状态”。遗传性耳聋基因筛查的目的至少包括：- 确诊先天性遗传性耳聋患者，结合听力检测结果，实现早期干预。- 早期发现迟发性遗传性耳聋

8、的患者，给予有效防治措施，可以延缓听力下降。- 明确药物性聋易感基因变异携带者，通过指导用药，避免耳聋的发生。- 早期发现听力正常的耳聋基因变异携带者,为其本人及家庭成员的婚育提供准确的遗传咨询。- 通过早期预防和干预，减少社会和家庭经济投入。根据原卫生部卫生发展研究中心经济学评价报告，中国新生儿耳聋基因筛查投入产出比为1:7.27。5耳聋基因筛查对象及推荐时间耳1新生儿所有新生儿出生3天左右，完成足跟血或脐带血采集。“听力正常个体包括有婚配生育要求的听力正常个体及有耳聋家族史者，建议婚前、孕前或孕早期进行耳聋基因筛查。推荐夫妻同时进行筛查及后续必要的基因诊断，以提高筛查或诊断的准确性和效率。

9、建议耳聋患者直接进行耳聋基因诊断，而不是基因筛查。6耳聋基因筛查位点的选择目前国内耳聋基因筛查产品众多，覆盖基因范围和致病变异位点各有不同,对于常见耳聋基因（GJB2、S1C26A4、线粒体基因）筛查位点的选择多数较统一；但因为各个产品依据的数据库不同，对于非常见耳聋基因致病变异位点的选择存在较大差异。原则上，耳智基因筛查位点应选择具有明确耳聋致病性的变异，优先选择基于大规模耳聋人群分子流行病学调查确定的、等位基因频率高的致病变异仅叱闻。目前，已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批号的耳聋基因筛查试剂盒中的变异位点见表1。正在审批中的变异位点包括GJB2基因c.109GAc.257OG、c.

10、508_5I1dupAACGc.427OTc.35dupG和S1C26A4基因c.916dupG,表1耳聋基因筛查包含的致病变异位点基因名称遗传模式核甘酸变化氨基酸变化中国人群携带率GJB2常染色体c.235de1Cp.1eu79Cysfs*30.018NM-004004.6隐性遗传c.299_300de1ATp.His1OOArgfs*140.005c.176.191de1GCTGCAAGAACGTGTGp.G1y59A1afs*180.0012c35de1Gp.G1y12Va1fs*20.0001c.167de1Tp.1eu56fs0C.1O9GAp.Va137I1e0.0693-0.12

11、5c,257CGp.Thr86Arg0.0003c.508_511dupAACGp.Trp172Thrfs*400.0003c.427CTp.Arg143Trp0.0003c.35dupGp.Va113Cysfs*350.0006S1C26A4常染色体c.919-2AGaberrantsp1icing0.0134NM_000441.2隐性遗传c.2168AGp.His723Arg0.0027c.1174ATp.Asn392Tyr0.0008C.1226GAp.Arg409His0.001c.1229CTp.Thr410Met0.0008c.1975GCp.Va16591eu0.0013c.20

12、27TAp.1eu676G1n0.0007c589GAp.G1y197Arg0.0003C.17O7+5GAaberrantsp1icing0.0003c.281CTp.Thr94I1e0.0003c.2162CTp.Thr721Met0.0001c.916dupGp.Va1306G1yfs*24线粒体遗m.1494CT0.000212SrRNA传m.1555AG0.0021c.916dupG目前尚无文献报道中国人群携带率，解放军总医院聋病分子诊断中心孀显示其在2000例正常人群中的携带率为0.00057常用遗传性耳聋基因筛查技术及检测样本选择为了满足群体性筛查需求，用于遗传性耳聋基因筛查的检

13、测技术，应具有快速、准确、高通量、低成本的特点，并尽可能选择已获得国食药监械批号的筛查试剂盒。目前，可用于耳聋基因筛查的常用检测技术包括：微阵列芯片法、PCR-荧光探针法、荧光PCR法、荧光PCR熔解曲线法、PCR+导流杂交法、突变扩增系统（amp1ificationrefractorymutationsystem,ARMS）PCR-熔解曲线法、联合探针锚定聚合测序法、飞行质谱法、基于下一代测序技术的已知耳聋致病变异筛查等。推荐使用Sanger测序方法对所有筛查技术检出的阳性结果进行验证并对阴性结果进行定期抽检。对筛查对象或其监护人，应充分告知检测的意义、方法和局限性，经筛查对象或其监护人知情

14、同意并签署知情同意书后，方可进行标本采集。标本类型包括血斑、全血、新生儿的脐带血等。应根据实验室条件及人员技术水平，选择合适的筛查技术及工具（试剂盒），并采用试剂盒使用说明所推荐的阳性质控品、阴性质控品、相应样本及DNA提取试剂盒。8耳聋基因筛查实验室的质量控制及信息管理开展遗传性耳聋基因检测的筛查实验室必须取得国家卫生健康委员会临床检验中心或省级临床检验中心的临床基因扩增检验实验室技术验收合格证书。筛查实验室采用的遗传检测方法、实验室质控、技术标准、检测流程、术语规范等须符合国家卫生主管部门已发布的相关规定及标准，如国家卫生健康委颁布的医疗技术临床应用管理办法（2018年）、医疗机构临床基因

15、扩增检验实验室工作导则（2010年）、医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法（2010年）、遗传病相关个体化医学检测技术指南（试行）（2015年）等。筛查实验室技术人员应具有扎实的分子生物学理论基础，熟练的实验操作技能，接受过耳聋基因诊断相关知识培训，参加临床基因扩增检验培训并取得临床基因扩增检验实验室技术人员上岗证。分子检验技术在实际操作和检验的过程中，必须有严格的质量控制和管理体系，对争议结果需要使用两个不同的技术检测方案进行复查和验证。实验室质控原则上可以采用Sanger测序法或已获批的其他耳聋基因筛查试剂盒方法。筛查机构应妥善保存临床遗传筛查样本、原始数据及检测报告,相关遗传材料及信息的采集、保藏、利用需遵循中华人民共和国人类遗传资源管理条例（2019）实验室应建立基因检测电子信息管理系统，对标本接收、基本信息录入（导入）、检测过程记录、质量控制、报告