2022高嗜酸性粒细胞增多症与缺血性卒中关系的研究进展（全文）.docx

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1、2023高嗜酸性粒细胞增多症与缺血性卒中关系的研究进展(全文)高嗜酸性粒细胞增多症(HE)是一种血液系统疾病，可累及多个器官。多项研究结果表明HE与缺血性卒中具有相关性,是导致缺血性卒中的较为罕见且可逆的原因，因而引起神经科医生的广泛关注。文中结合国内外研究数据，对HE相关缺血性卒中的定义、特点、可能的机制、诊断及治疗原则进行系统综述为HE相关缺血性卒中患者的个体化诊治提供参考。随着我国人口老龄化进程的加剧，发生卒中的人群也在逐年增加，我国卒中的防治形势将更加严峻1】。缺血性卒中占所有卒中亚型的60%70%,在导致缺血性卒中的传统危险因素之外，针对高嗜酸性粒细胞增多症(hypereosinop

2、hi1ia,HE)与缺血性卒中的相关报道越来越多。HE导致卒中的机制复杂，主要包括心源性栓塞、高凝状态和脑灌注不足等。我们就HE与缺血性卒中关系的研究进展进行综述。一、嗜酸性粒细胞的来源与嗜酸性粒细胞增多症1846年，WhartOn-JOneS在外周血中观察到了嗜酸性粒细胞。1879年，Pau1Ehr1ich将这种胞质内充满被伊红等酸性染料染色的颗粒细胞，命名为嗜酸性粒细胞2oOfSuIIivan与Bochner3发现嗜酸性粒细胞是由骨髓中的鸟瞟吟-腺瞟聆-胸腺喀陡-腺瞟岭(guanine-adenine-thymine-adenine)结合因子1基因阳性的前粒细胞-巨噬细胞祖细胞（pre-g

3、ranu1ocyte-macrophageProgenitc）r）发育而来。嗜酸性粒细胞成熟后，多数驻留在组织中，少数可以从骨髓中释放到外周血液循环中。在外周血中，嗜酸性粒细胞仅占白细胞总数的5%或更少4。在迁移到组织前，外周血中的嗜酸性粒细胞的半衰期仅有818h;而在组织中的嗜酸性粒细胞的半衰期根据环境条件的不同而不同，波动在25d5.通过外周血涂片和白细胞分类计数可观察嗜酸性粒细胞的发育情况和数量。根据嗜酸粒细胞增多症诊断与治疗中国专家共识（2017年版）6,血液中嗜酸性粒细胞绝对计数（abso1uteeosinophi1count,AEC）超过5001时，定义为嗜酸性粒细胞增多症（eso

4、sinophi1ia）。当外周血2次检直间隔时间1个月波现AEC达到15001和（或）病理检查确认存在组织中高嗜酸性粒细胞增多，定义为HEo组织HE的情况有以下3种：（1）骨髓有核细胞计数中嗜酸性粒细胞占比达20%;（2）病理活组织检查发现组织中嗜酸性粒细胞广泛浸润；（3）病理检查发现组织中嗜酸性粒细胞颗粒蛋白显著沉积，伴或不伴严重的嗜酸性粒细胞组织浸润。按照HE病因分类，HE可分为4大类，分别为：遗传性（家族性）HE,呈家族聚集性特点；反应性（继发性）HE,继发于特定的病因；原发性（克隆性）HE,嗜酸性粒细胞来自血液肿瘤克隆；意义未定（特发性）HE（HEUS）,HE病因不明，且难以预测患者是

5、否会出现嗜酸性粒细胞器官损伤的临床表现并最终进展为高嗜酸性粒细胞综合征（Kypereosinophi1csyndromes,HES）oHES是以HE为最主要的特征，通过嗜酸性粒细胞组织浸润和颗粒释放损伤多个器官的疾病。特发性高嗜酸性粒细胞综合征(idiopathichypereosinophi1csyndrome,IHES)的标准为：(1)持续超过6个月的嗜酸性粒细胞超过150011或在伴有HE的症状体征的情况下，于6个月内死亡的患者；(2)没有寄生虫感染、过敏或其他已知的引起嗜酸性粒细胞增多的原因；(3)出现器官受累的症状体征，包括：肝脾肿大、器质性心脏杂音、充血性心力衰竭、中枢神经系统(c

6、entra1nervoussystem,CNS)异常、肺纤维化、发热、体重减轻和贫血等7。长期以来，人们认为HES都是特发性的，但随着研究的深入，某些HES的病因已经查明,因此，IHES强调进行了全面检查但仍未明确病因，但相关的器官损伤需要治疗干预。二、HE相关缺血性卒中的特点HE可导致全身多系统受累，不同原因的HE临床表现也不尽相同，包括但不限于心血管系统、神经系统和皮肤。HE引起CNS和周围神经系统损害较为常见。根据We1Ier和BUbIey8在美国、英国和法国所做的统计，在HES患者中，约一半出现神经系统器官受累。HES的神经系统表现可分为3种类型：原发性CNS功能障碍、周围神经病变以及

7、血栓栓塞导致的神经系统损伤。我们讨论的HE相关缺血性卒中主要表现为最后一种类型。即使在充分抗凝的患者中，血栓复发也不少见。1ee和Ahn9对77例HE伴CNS受累患者进行研究发现HEUS伴CNS受累以脑血管病最为常见(占63.6%),多数脑血管病患者表现为分水岭脑梗死(占45.5%)。缺血性卒中的临床表现与梗死灶的位置、大小、梗死程度以及是否伴有重要器官疾病密切相关1。部分患者在因卒中发作入院时或入院前存在四肢皮肤瘙痒性红斑湿疹10o部分患者在入院体检时被发现骼腹股沟淋巴结肿大10。HE造成患者终末器官损伤的程度是有差异的，且嗜酸性粒细胞增多的程度或持续时间与器官损伤的严重程度通常没有相关性1

8、0。对于HE相关CNS损伤的患者病理检查并不一定显示嗜酸性粒细胞浸润，这也使终末器官功能障碍的确切机制尚不明确11。影像学方面,CT平扫在患者发病后24h内难以显示病灶，发病24h后可显示低密度缺血灶。在缺血性卒中超急性期或急性期，核磁共振弥散加权成像(diffusion-weightedimaging)即可发现多发或单发的高信号影，高信号影可位于前循环或后循环，在分水岭区内或外12,13,即为梗死灶。我们将20082023年国内外报道的25例HE相关缺血性卒中的病例报道汇总发现，在25个病例中，患者均有不同程度的嗜酸性粒细胞增高，为1280-304001,平均为83741oHE相关的缺血性卒

9、中人群年龄最小为21岁，最大为70岁10,12,14,15,16z17,18,19z20,21,22,23124,25,26,27,28,29,30,平均发病年龄为49岁，男性占比较女性高，大部分患者中国缺血性卒中分型为病因不明，多数患者接受糖皮质激素治疗，总体疗效较好，少数患者出现重度失能或死亡（表1）。表1高嗜酸住粒细胞增多症相关缺血性卒中的临床特点Tab1e1C1inica1featuresofhypereosinophi1ia-re1atedischemicstroke啦目致伯年益（岁.五士s）48.7213.61息性/女性（例）19/6(76/24)首发衷3U例（%）室中起病14(5

10、6)2千起腐合齐具也至统受累2(8)非富钺廉9(36)一O(O)CISS泗梅()K引肪弼样硬化3(12)心处宓中2(8)分交碱联第1(4)其他病困4(16)病因不明15(60)博值咕酸性粒例叶效t1B（T）,8374(1280-30400)针对HE的治疗例（%）空用糖皮塞海聚8(32)死反反蒙素裁合其他药物9(36)元维慝的治疗2(8)未照询2(8)峰庆结局例（%）三全续安10(40)胫度失靶4(16)亚度大3(12)死亡1(4)文中未昭的7(28)注：OSS:O国魏t住卒中分生：HE：登造稼性粒叨的君赛生三、HE相关缺血性卒中的机制HE导致缺血性卒中的具体机制目前尚不明确。现有证据推测可能的

11、机制包括心源性栓塞、灌注不足及凝血功能异常等。多种机制可同时存在，共同发挥作用。与HE相关的缺血性卒中通常伴有心内膜心肌纤维化纤维化可以导致心内的血栓形成从而支持心源性栓塞在HE相关的缺血性卒中病因中发挥重要作用18。部分HE相关缺血性卒中患者皮质型分水岭梗死病灶分布以及心脏成像检测到的心肌内膜纤维化、心室血栓形成和经颅多普勒超声检测到的微血栓，共同支持心源性栓塞是一种病因机制31。Grigoryan等12报道1例48岁男性HE相关缺血性卒中患者，骨髓穿刺发现骨髓中嗜酸性粒细胞显著增多，MR1显示皮质与皮质下混合型分水岭区脑梗死，在分水岭区外也有少数病灶。患者在发病22d后因心肌梗死和缺血性卒

12、中死亡，心脏尸检病理显示多发心肌梗死，心内膜表面存在血栓。脑的尸检病理显示额叶、顶叶、左颍叶多发皮质下软化病灶，并有含铁血黄素染色沉积；镜下可见多处小动脉管腔内有纤维蛋白和血小板阻塞。推测心源性栓塞是该患者脑梗死的主要机制但HE导致缺血性卒中多为发生大血管供血交界区的脑分水岭梗死，但单纯心源性栓塞很难解释卒中常发生在分水岭区，因此，该研究结论有一定的局限性32。灌注不足也是HE相关缺血性卒中的可能机制之一。嗜酸性粒细胞能够产生并分泌嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophi1cationicprotein)、阳离子蛋白和纤维蛋白溶解酶原等物质，可导致血管内皮损伤和血管炎，从而造成血管收缩、痉挛

13、，导致微循环缺血缺氧33,血管灌注压低使得血流量减少，进而通过引起局部狭窄部位微血栓形成或微血栓清除率降低而改变脑血流，从而引起脑梗死32。此外，嗜酸性粒细胞增多症导致的高黏血症，降低了微循环效率和微血栓清除率，从而影响脑血流灌注32。灌注不足与临床常见的分水岭梗死密切相关。此外，嗜酸性粒细胞通过释放阳离子蛋白、碱性蛋白、神经毒素和过氧化物酶等物质，激活血小板、增加血管通透性、刺激凝血因子XII活化、拮抗肝素的抗凝作用从而促进血栓形成，造成脑部局限性高凝状态,最终引起脑梗死33四、HE相关缺血性卒中的诊断需要明确的一点是，HE相关缺血性卒中在临床上是罕见的，世界卫生组织相关资料显示,嗜酸性粒细

14、胞增多症的发病率为0.036/10万34oHE相关脑梗死在疾病早期容易被误诊为其他神经系统疾病如病毒性脑炎、多发性硬化、变应性肉芽肿性血管炎等。临床医生需要增强对本病的认识，以便给予患者针对性的治疗。患者一般以脑梗死的症状前来就诊，通过临床表现、影像学检查和血管超声等辅助检查确诊为脑梗死后，需要进一步进行血液学检查以明确患者是否出现嗜酸性粒细胞增高的情况，尤其对于脑分水岭梗死的患者，若出现嗜酸性粒细胞增高达到HE的标准，应当考虑HE相关缺血性卒中的可能。在部分患者的诊疗过程中，虽然入院时即发现存在AEC异常，但并未在第一时间引起重视10。也有患者以腹水和脑梗死为主要症状，且腹水中嗜酸性粒细胞含

15、量较高19。部分患者并非以脑梗死等神经系统症状为首发表现，而是以其他疾病（胃炎、咯血等）入院治疗，未及时发现HE,病情进一步发展出现了脑梗死20。鉴于这种极为隐匿的情况的存在，临床实践中应进一步加强警惕，对HE这种可致全身多组织器官损伤的疾病提高认识，及时发现嗜酸性粒细胞水平异常，减少其发展成为心脑血管疾病等严重致命性疾病的可能。五、HE相关脑梗死的治疗对于HE伴缺血性卒中的研究，大多以病例报道为主，这些病例报道使研究者们对HE相关性缺血性卒中有了更加直观的认识,但仍缺乏有效的临床随机试验研究证据。目前尚缺乏急性期静脉溶栓/血管内介入治疗等血管再灌注治疗等报道。但脑梗死急性期时间窗紧迫，难以确定卒中是否由高嗜酸性粒细胞所致，也难以作出具体的病因诊断。我们认为，仍需按照现有缺血性卒中急性期诊治的指南，对符合血管再灌注治疗患者首先实施血管再灌注治疗，因为时间就是大脑。对于嗜酸性粒细胞增多症相关急性缺血性卒中患者，是否能同常见病因所致的脑梗死类似，从血管再灌注治疗中获益，仍需进一步研究。HE治疗的目标是降低外周血和组织中嗜酸性粒细胞的水平，并预防高危患者的终末器官损伤和血栓栓塞事件10。HE是否需要进行治疗要根据其分属的亚型、造成的器官系统损害来进行决策。一方面，对于继发