谈谈医疗器械可沥滤物安全性评价.docx

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1、谈谈医疗器械可沥滤物安全性评价编者按本文通过对可沥滤物的基本概念、测定意义、试验条件、方法验证等方面的介绍，介绍医疗器械中的常见可沥滤物，并结合实际案例进行解析，供相关单位进行可沥滤物研究时提供参考。目录编者按11 .什么是可沥滤物？22 .为什么要进行可沥滤物测定？23 .如何进行可沥滤物安全性评价？24 .可沥滤物研究的试验条件如何确定？ 35 .是否有可参考的案例？ 36 .是否需进行方法学验证？ 37 .附录：医疗器械中的常见可沥滤物41. 1.什么是可沥滤物？ 47. 2.原材料中引入的物质57. 2.1.单体57. 2.2.各类添加剂67. 2.3.溶剂87. 2.4.其他物质87

2、. 3.工艺残留97. 3.1.加工工艺残留97. 3.2.其他工艺残留107. 4.其他可沥滤物107. 5.总结11L什么是可沥滤物？医疗器械的可沥滤物(Leachables)是指医疗器械或材料在临床使用过程中释放出的物质的统称，一般包括灭菌残留剂、工艺残留物、降解产物以及材料中的单体及添加剂(如稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂)等。可沥滤物分为根据相关信息识别的已知可沥滤物(Target Leachables)和根据未知物研究体系鉴别的未知可沥滤物(Unknown Leachables)。2 .为什么要进行可沥滤物测定？在医疗器械产品与人体接触并发挥作用的过程中，可沥滤物也在或短期或长期

3、地对人体产生包括生物安全性在内的安全性方面危害，所以需要对医疗器械的可沥滤物进行风险评价。另一方面，可沥滤物的安全性研究也是医疗器械生物学评价工作的重要内容，安全性研究的结果还可以用于支持产品或材料等同性判定、稳定性研究等。3 .如何进行可沥滤物安全性评价？1)首先应进行充分的信息收集以获得可沥滤物信息，收集的内容一般包括器械的结构及材料组成、来自原材料供应商的信息、拟研究材料/器械的理化特性及与可沥滤物相关的文献信息、器械的生产工艺信息、已有的历史数据库信息、临床应用信息等。2)如果可沥滤物已知且为原材料或最终医疗器械生产过程中添加的添加剂，应进一步确认该添加剂在原材料或最终医疗器械中的添加

4、总量是否超过该已知可沥滤物的允许限量。如为否，则一般无需对该可沥滤物本身做进一步的研究。如果超过了允许限量，则应通过浸提物和可沥滤物研究(Extractable &Leachable Study, E & L Study)获得可浸提物/可沥滤物基本信息(Extractables orLeachables Profile)及其最大释放量，并根据其允许限量形成完整的安全性评价报告。3)值得注意的是，可沥滤物来源可能不仅是器械原材料及工艺信息中提供的添加剂、单体、加工助剂本身，某些情况下，器械及其原材料在生产、贮存及使用等过程中产生的上述化学物质的水解、降解或反应产物等宜同时纳入可沥滤物风险评估的考

5、虑。4）对于E&L研究、允许限量建立、安全性研究的方法及流程等，可参考后续未知可沥滤物评价方法建立及表征技术审查指导原则已知可沥滤物允许限量建立技术审查指导原则毒理学关注阈值在医疗器械风险管理中的应用指南等相关指南进行。4 .可沥滤物研究的试验条件如何确定？可沥滤物是临床使用过程中从医疗器械或材料中释放出的物质统称，因此通过可沥滤物研究最能代表实际应用过程中使用者的接触量。但由于实际条件的挑战（包括临床接触途径及使用方法的多样性和复杂性、临床样本采集的伦理问题等），对大部分器械来说，很难进行真正意义上的可沥滤物研究，因此某些情况下宜通过浸提试验（ExtractTest）替代可沥滤物研究。但是务

6、必对浸提方式进行论述，证明浸提条件是严于或模拟了器械临床最坏使用条件（包括浸提方式、溶剂、时间、温度、流速等），具体可参考医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则（2019年第78号）论述，此处不再展开。5 .是否有可参考的案例？对于已知可沥滤物测定，企业可参考指导原则要求及案例，并根据企业拟研究产品/物质的基本特点进行测定。对于未知可沥滤物测定，企业可参考随后发布的其他相关指导原则。6 .是否需进行方法学验证？1）不一定。6.1） 对于某些已经建立起标准检测方法的研究物质，优先选用标准方法，如国际标准、国家标准等，但申请人仍需对所申报产品采用上述国际标准、国家标准的适用范围

7、进行确认。对于无标准检测方法的可沥滤物研究，企业需开发新的检测方法并进行方法学验证及确认工作。6.2） 对于已经建立合适的分析方法并进行验证后，新的实验室采用该方法进行检验前还应进行方法比对性测试，以确保方法的转移的可靠性。比对性测试需要考虑的因素包括样品数量、浓度级别、重复次数等。6.3） 在某些情况下，如原材料的合成工艺改变、分析方法发生改变等，企业应进行充分的风险评估，并根据评估结果考虑是否需要对分析方法再次进行全面的或部分的再验证，以确保分析方法可行。6.4） 对于某些已建立起标准检测方法的研究物质，优先选用标准方法，如国际标准、国家标准等，但申请人需对所申报产品采用上述国际标准、国家

8、标准的适用范围进行确认。在对无标准检测方法适用的可沥滤物的研究中，企业需开发新的检测方法，并进行方法学验证及确认。2）建立合适的分析方法并进行验证后，企业应当在新的实验室采用该方法进行检验前，进行方法比对性测试，以确保方法转移的可靠性。比对性测试需考虑的因素包括样品数量、浓度级别和重复次数等。3）在某些情况（如原材料的合成工艺、分析方法发生改变等）下，企业应进行充分的风险评估，并根据评估结果考虑是否需对分析方法进行全面或部分再验证，以确保分析方法可行。4）对于已知可沥滤物的测定，企业可参考指导原则中的要求及其附件一次性使用聚氯乙烯输血器中可沥滤物邻苯二甲酸二（2 .乙基己基）酯（DEHP）增塑

9、剂的研究（扫描文后二维码可见），并根据企业拟研究产品/物质的基本特点进行测定。5）对于未知可沥滤物的测定，企业可参考后续发布的其他相关指导原则。7 .附录：医疗器械中的常见可沥滤物7. 1 .什么是可沥滤物？可沥滤物是在医疗器械产品与人体不断接触并发挥作用的过程中，或与使用中的其他介质（如药液、血液等）相互作用时，从医疗器械中释放的化学物质，一般包括灭菌残留剂、加工工艺残留、降解产物、溶剂、材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）等。在医疗器械发挥诊疗作用的同时，可沥滤物也在或短期或长期地对人体产生安全性方面的危害。因此，对其安全性研究既是企业在设计开发产品阶段需要重点关

10、注内容，也是相关产品技术审评关注重点。可沥滤物的产生既与医疗器械所用材料、终产品的加工方式有关，也与产品和人体的接触方式及接触时间有关。以高分子医疗器械为例，其在医疗器械发挥作用的过程中，原材料所用的各种包括增塑剂、抗氧化剂、稳定剂等在内的添加剂，以及生产加工过程中引入的工艺残留均可能直接或通过相关介质进入人体，形成可沥滤物的安全性风险。当然，并非所有的添加剂及工艺残留均会带来风险，如果相关产品或组件不与人体直接或间接接触，则其风险相对可控。常见的可沥滤物主要包括以下几类。7.2. 原材料中引入的物质7.3. 1.单体单体通过自身或与其他单体共同聚合获得高分子聚合物，是高分子聚合物最小结构单元

11、。由于聚合反应的特点使得单体很难完全参与聚合反应而出现残留。同时，在高分子聚合物及高分子医疗器械后期加工、处理（如灭菌等）等过程中，会使得部分聚合物发生裂解，进而释放出一定量的单体于最终产品中。如2, 2二（4-羟基苯基）丙烷（Bisphenol A, BPA）,又称双酚A,它是合成聚碳酸酯和聚飒等高分子聚合物常用单体，有文献报道，BPA具有一定的胚胎毒性和致畸性，可明显增加动物卵巢癌、前列腺癌、白血病等癌症的发生；BPA还与小白鼠患哮喘相关，初步人体试验发现，孕妇在妊娠早期受BPA影响可能会导致婴儿患哮喘。而聚碳酸酯和聚碉在医疗器械中应用广泛，以血液透析器为例，其外壳常采用聚碳酸酯或聚丙烯制

12、备，中空纤维膜采用聚碉或聚酸碉制成，在进行血液透析治疗过程中，聚飒膜或外壳与血液或透析液产生直接接触，而使得其合成过程中残留的单体进入血液而产生相关风险；且有证据表明，采用聚飒膜透析器进行透析治疗的患者血清中会存在一定的BPA残留。因此，对由聚碳酸酯和聚碉制备的透析器产品，生产企业应充分评估最终产品中BPA的残留及其风险。对其他采用聚碳酸酯或聚飒加工成产品也应根据产品实际情况，评价其是否会带来风险。再比如，聚氨酯因其良好的物理性能及其生物相容性已被越来越广泛地应用于医学领域，特别是高分子医疗器械产品，并有逐步取代传统聚氯乙烯的趋势。聚氨酯的化学结构特征是大分子链中含有重复的氨基甲酸酯链段，其中

13、大分子链由柔性链段(软段)和刚性链段(硬段)嵌段而成，软段通常由二异氟酸酯和低聚物多元醇构成，而硬段由二异氟酸酯和小分子扩链剂组成，硬段之间的强的作用促进硬段聚集成微区产生微相分离，而使聚氨酯弹性体具有了优异的物理性能。医疗器械所用聚氨酯常采用二苯基甲烷二异氟酸酯(Diphenylmethanediisocyanate, MDI)或 4, 4-二环己基甲烷二异氟酸酯(Hexamethylenediisocyanate, HMDI)等作为其异氟酸酯类单体。但有研究表明MDI具有致突变性，在亚慢性毒性、慢性毒性、致癌性试验中，MDI均有毒性反应。因此，对于聚氨酯类医疗器械，特别是对于与人体直接接触

14、的医疗器械产品，生产企业需要对材料中异氟酸酯单体残留及其安全性影响进行充分评估，比如经外周中心静脉导管、血液透析用中心静脉导管等产品。7.2.2.各类添加剂医疗器械所用原材料类型多样，不同材料制备过程也各不相同。以高分子材料为例，一般由高分子聚合物和一定比例的添加剂混合而成。同时; 为了满足材料的加工及最终医疗器械使用要求，常需要添加一定添加剂以改善粒料性能。比如添加增塑剂改善其塑化性能；添加抗氧化剂提高其抗氧化性能；有时为了标记需要，还需添加一定量的着色剂或显影剂以满足临床需要；甚至有时为了提高产品在极端低温情况下的耐寒性能，还需添加一定特殊成分。7.2.2. 1.增塑剂增塑剂是聚氯乙烯制品

15、中最重要的添加剂，软质聚氯乙烯的性能很大程度上取决于增塑剂的品种和用量。软质聚氯乙烯的耐油性、耐溶剂性、迁移性、电绝缘性等也与增塑剂有密切的关系。常见的增塑剂包括邻苯二甲酸酯类，如邻苯二甲酸二(2.乙基)己酯(Diethylhexyl phthalate, DEHP)；柠檬酸脂类，如乙酰柠檬酸三正丁酯(Acetyltributyl citrate, ATBC)等。有足够多证据表明，部分增塑剂会对人体生殖系统特别是未成年男性睾丸等发育产生影响，因此，需对某些与人体直接或间接接触的含该类物质的产品进行安全性评价。目前，已经批准可用于聚氯乙烯输注器具医疗器械中的增塑剂包括邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)、偏苯三酸三辛酯(Trioctyl trimellitate, TOTM)对苯二甲酸二辛酯(Di(2ethylhexyl)terephthalate, DEHT)等。7. 2. 2. 2.抗氧化剂高分子材料在氧气和热的共同作用下