2022糖皮质激素诱导的高血糖和糖尿病（完整版）.docx

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1、2023糖皮质激素诱导的高血糖和糖尿病（完整版）糖皮质激素在20世纪40年代被发现用作强效抗炎和免疫抑制治疗剂,其持续使用和发展成功地彻底地改变了急性和慢性炎性疾病的治疗。然而，长期使用糖皮质激素会受到不良代谢并发症（包括发展为2型糖尿病）的严重阻碍。这些效应是由于多个组织内的糖皮质激素受体激活导致的，这会导致器官间串扰，从而增加肝脏葡萄糖生成并抑制外周葡萄糖摄取。尽管糖皮质激素诱导的高血糖症的高患病率与其常规临床应用相关，优化管理代谢不良作用的治疗方案是缺乏的，或并未充分利用。糖皮质激素的类型、剂量和效力决定应选择向患者提供的降糖干预（非胰岛素或胰岛素治疗）。新冠病毒感染疫情中，很多内分泌大

2、夫投入到主治肺炎的工作中，也有不少医生在会诊中解决与病毒曲市炎应激/激素相关的高血糖的斗争中这是当前急需解决的问题。本文并非针对COVID-19疫情中的糖皮质激素所致高血糖的诊治，但整合相关的内容。而另一个即将出现的问题将是，病毒感染对大范围人群免疫状态的影响所带来的的1型糖尿病的小高潮（人数少，但可能高出以往），以及应激/炎症皮质激素大规模应用后所暴露的高血糖或2型糖尿病高潮。拭目以待要点糖皮质激素药物被广泛用于治疗炎性疾病和预防器官移植排斥反应，但会促进高血糖和糖尿病；在新冠肺炎的治疗中，糖皮质激素成为治疗哦方案的重要基础。糖皮质激素诱导的高血糖症直接表现为代谢器官和组织（肝、脂肪组织、肌

3、肉、骨和胰腺细胞）中的糖皮质激素信号传导，以及间接表现为器官间激素和代谢产物流。对于初始使用糖皮质激素的个体，临床个体相关因素导致的糖皮质激素诱导的高血糖症，通常建议是对餐后血糖（而非空腹血糖）进行分析，但目前尚无单一共识。降糖药物（如胰岛素增敏剂和胰岛素）可提供满意的血糖控制，但需要根据所用糖皮质激素的剂量和类型进行个体化。皮质醇是一种人体糖皮质激素,是在应激时期生存所必需的。在1949年，外源性糖皮质激素补充治疗类风湿性关节炎患者被证明可提供疼痛缓解Proc.Staff.Meet.MayoC1in.24,181-197（1949）o这一发现使人们认识到糖皮质激素具有有效的抗炎和免疫抑制作用

4、，并促进其作为治疗剂在各种免疫相关疾病中的应用，以及预防器官移植排斥。目前，约有1%的普通人群接受口服糖皮质激素治疗，在70-79岁的老年人中，这一患病率上升至2.5%o在C0VID-19疫情期间,糖皮质激素的使用日益突出，因为地塞米松是市场上最有效的糖皮质激素药物之一，在疫情的初期即发现可有效用于治疗重度新冠肺炎病患者(JAMA324,1330-1341(2023)(BOX1)oBOX1地塞米松治疗重症新冠肺炎病新冠肺炎治疗随机评估(RECOVERY/RandomizedEva1uationofVID-19TheraPy)试验和其他临床试验报告的结果强调了地塞米松(每日6mg)在降低新冠肺炎

5、住院患者死亡率方面的有益抗炎作用【JAMA324f1330-1341(2023);N.Eng1.J.Med.384z693-704(2023)o然而，有报告也表明，新冠肺炎增加了发生偶发糖尿病和/或肥胖患者的高血糖症的风险，这反过来将恶化总体新冠肺炎病进展【Risksandburdensofincidentdiabetesin1ongCOVID:acohortstudy.1ancetDiabetesEndocrino1;Diabetes69,2048-2053(2023);Nat.Rev.Endocrino1.17,11-30(2023)o糖皮质激素诱导的新冠肺炎病患者高血糖的患病率尚不清楚。

6、然而，地塞米松治疗导致的高血糖发生预计会对新冠肺炎患者的结局产生负面影响CIinJnfect.Dis.73,e2848-e2849(2023)o尽管糖皮质激素治疗炎性疾病的疗效极佳，但长期糖皮质激素治疗受到广泛不良作用的限制。与本文相关的是，糖皮质激素会导致：高血糖胰岛素抵抗血脂异常中心性肥胖肝脂肪变性。随着时间的推移，这些代谢作用会导致糖尿病(也称为类固醇糖尿病)，这是高糖皮质激素作用最确定的不良作用之一。在全球范围内，口服糖皮质激素与2%的新发糖尿病病例有关【DiabetesCare29f2728-2729(2006)o健康个体短期接受糖皮质激素，如1-7d给药后，可观察到胰岛素抵抗和葡萄

7、糖稳态受损J.cin.Endocrino1.Metab.54,131-138(1982);J.C1in.Invest72f1814-1820(1983)o此外,荟萃分析发现，在接受糖皮质激素治疗1个月以上的无既往糖尿病患者中，糖皮质激素诱导的高血糖发生率为约32%,糖尿病发生率为19%Ann.Nutr.Metab.65,324-332(2014)o对于既往患有糖尿病的患者，开始糖皮质激素治疗可加重高血糖【J.Diabetes6,9-20(2014)o库欣综合征是内源性高糖皮质激素的疾病模型，值得注意的是，此类内源性皮质醇分泌过多会产生与医源性皮质醇增多症相似的并发症1ancet367,1605

8、-1617(2006)o内源性库欣综合征患者的糖尿病患病率为20-45%另有10-30%的患者表现出葡萄糖耐量异常【Endocr.Rev.38,189-219(2017);这一比例的多少显然与皮质醇增高的程度以及病程相关。尽管糖皮质激素广泛使用，且与高血糖和糖尿病有密切联系，但对减轻和管理这些不良作用的潜在机制和策略尚缺乏深入的理解。本文总结的内容包括：糖皮质激素诱导的高血糖的流行病学。目前对糖皮质激素在不同器官内的致糖尿病作用的理解，这些作用有助于糖皮质激素诱导的糖尿病的发生。根据糖皮质激素的类型和应用模式以及确定的高血糖程度，讨论当前的诊断标准和治疗方案。流行病学和影响因素暴露于外源性糖皮

9、质激素(甚至单次外源性糖皮质激素)与伴或不伴既往糖尿病患者的血糖浓度异常升高相关【J.Neurosurg.Anesthesio1.16,122-125(2004);Br.J.Anaesth.97z164-170(2006)实际上，糖皮质激素以剂量依赖性方式加重高血糖，与是否有糖尿病既往病史无关Am.J.Med.122f472-478(2009);Arch.Intern.Med.154,97-101(1994)o在用糖皮质激素治疗呼吸系统疾病、肾脏疾病、癌症、实体器官移植和类风湿性关节炎等的患者中，新发糖皮质激素诱导的糖尿病的发病率在15%和40%之间。此外，由于糖尿病诊断更依赖空腹血糖水平,而

10、糖皮质激素所致高血糖初期以餐后高血糖为主，因此可能低估了糖皮质激素诱导的高血糖发生率。药物类型和给药方案的影响由于糖皮质激素用于不同疾病的剂量、效力、给药途径和治疗持续时间的组合可变，很难预测任何个体发生糖皮质激素诱导的高血糖和糖尿病的相对风险。本文使用以下定义：急性治疗,最长24小时；短期治疗，24小时至2周；长期治疗，2周至6个月或更长时间。已上市的糖皮质激素制剂的药理学性质和抗炎作用的持续时间各不相同。相对于最常用的短效氢化可的松(作用半衰期8h),中效泼尼松龙(16-36h)和甲基强的松龙(18-40h的抗炎作用强4-5倍。长效地塞米松(36-54h)和倍他米松(36-54h)的效力(

11、抗炎作用)是氢化可的松的25倍Diabet.Med.35z1011-1017(2018)o糖皮质激素的所有常见给药途径(口服、吸入和局部)高剂量处方时都与高血糖风险增加有关；口服皮质类固醇由于其全身暴露而赋予最大风险【J.Gen.Intern.Med.Y1,717-720(2002)o局部注射糖皮质激素(关节内或病变内)也会糖尿病患者控制的血糖增加高血糖情况【C1in.Rheumato1.28,85-87(2009);J.Cutan.Med.Surg.18,275-276(2014)o糖皮质激素发挥剂量依赖性作用,如最终降糖干预的比值比(在90天期间)所示，每日口服氢化可的松等效剂量从20mg

12、天开始，增加到120mg天，比值比分别在17和103之间Arch.Intern.Med.154,97-101(1994)o在接受器官移植的患者中，还发现静脉注射泼尼松龙剂量每增加0.01mgkg天，发生移植后糖尿病的风险增加5%Transp1antation64,979-983(1997)0高剂量(氟替卡松1,OOOug/天)吸入性皮质类固醇使呼吸系统疾病患者的糖尿病发病率增加34%Am.J.Med.123z1001-1006(2010)o在丹麦和英国的成人病例对照研究中，还观察到处方外用糖皮质激素的相对效力与糖尿病发病率之间存在正相关DiabetesCare42,1095-1103(2019

13、)o给药方案也显著与糖尿病有关，因为与循环给药(5天开始，15天停止)相比，在6周内接受糖皮质激素长期连续给药的血液学疾病患者中高血糖的发生率高50%Diabeto1.Metab.Syndr.5,18(2013)o在糖皮质激素治疗后经历多次高血糖发生的无糖尿病史患者，与经历1次高血糖发生的患者相比，使用的糖皮质激素方案相对较长Endocr.Pract12,358-362(2006)o其他风险因素许多因素与接受糖皮质激素治疗的患者发生高血糖和糖尿病的易感性有关(BoX2)o导致糖皮质激素诱导的糖尿病的独立危险因素包括：老年(60岁)与糖皮质激素诱导的糖尿病风险增加密切相关，因为随着年龄的增长，胰

14、腺B细胞功能下降，葡萄糖耐量异常增加。高BMI(25千克/平方米)腹型肥胖高甘油三酯血症是。此外，糖皮质激素诱导的糖尿病风险增加的进一步指标：既往胰岛素敏感性降低或葡萄糖刺激的胰岛素分泌不足(GS1S)【Proc.Nat1Acad.Sci.USA89,6035-6039(1992);Diabeto1ogia42f936-943(1999)既往葡萄糖耐量异常或空腹葡萄糖水平受损Am.J.Nephro1.41z107-115(2015)高HbA1c(6.0%)DiabetesRes.C1in.Pract.108,273-279(2015)糖尿病家族史导致新发糖皮质激素诱导型糖尿病的程度仍不清楚。一

15、些研究确实报告了糖尿病家族史的积极联系【P1oSOne12,e0178018(2017)o在一项将糖皮质激素诱导的糖尿病患者队列与2型糖尿病患者(T2DM)进行比较的研究中，分别有35%和65%的患者有糖尿病家族史ISRNEndocrino1.2012z910905(2012)o2023年,在接受地塞米松治疗急性淋巴细胞白血病的儿童中，特异性单核甘酸多态性与高血糖的发生相关【Ce11Metab.33,1592-1609(2023)/这项研究发现，在预测糖皮质激素治疗(包括高血糖和糖尿病)的个体特异性代谢反应方面，人群中存在遗传变异】。在机理上，单核昔酸多态性改变了脂肪和肝细胞中糖皮质激素受体与代谢基因的基因组结合。虽然这些数据可能有所提示，但需要在更大的队列中复制。其他未得到充分研究的风险因素包括：肾功能受损(肾小球滤过率估计值40m1/min/1.73m2)DiabetesRes.C1in.Pract108z273-279(2015);P1oSOne12,e0178018(2017)是否存在高血压1upus2011027-1034(2011)巨细胞病毒感染【Transp1antation64,979-983(1997)当前吸烟【Mod.Rheumato131,519-528(2023)/荟萃分析从风湿病的角度对糖皮质激素诱导的高血糖症的治疗提供了创新见解】种族和族裔Ho