CDE解读：豁免BE.docx

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1、CDE解读：豁免BE根据原国家食品药品监督管理总局2016年发布的以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则，若湎足一定条件可允许豁免部分规格的生物等效性试验，并分常释和调释制剂2种情况进行说明。首先，对于常释片剂和胶囊，一般采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后BE研究,若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：试验规格制剂符合生物等效性要求。各规格制剂在不同PH介质中体外溶出曲线相似。各规格制剂的处方比例相似，对于制剂处方比例相似的要求与FDA基本一致，包括不同规格之间组成比例相似、高活性药物（原料药占制剂重量比例低）的情况。其次，对于调释制

2、剂，一般采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后BE研究，若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似。其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同。各规格制剂体外溶出试验结果相似。同时建议至少在3种不同PH溶媒（例如PH1.2,4.5和6.8）中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与BE研究中受试制剂溶出曲线的相似性。除上述指导原则外，原国家食品药品监督管理总局2015年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则，也对规格豁免的情况进行了简单说明：对于多规格药品，当药物具有线性动力学的特点

3、且不同剂量规格药品处方组成比例相似时，可对最大剂量规格的药品开展BE研究，基于充分的溶出度比较试验，可以豁免小剂量规格药品的体内研究。处方组成比例相似性的判定可参见己上市化学药品变更研究技术指导原则中“变更药品处方中已有药用要求的辅料”项下的相应内容。需要说明的是，与FDA/EMA不同，国内尚未有特定药物的生物等效性指南发布。中国食品药品检定研究院于2017年对EMA和FDA特定药物的生物等效性指导原则的有关内容开展了翻译工作并公布在官网，以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导作用。需要说明的是，与FDA/EMA不同，国内尚未有特定药物的生物等效性指南发布。中国食品药

4、品检定研究院于2017年对EMA和FDA特定药物的生物等效性指导原则的有关内容开展了翻译工作并公布在官网，以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导作用。中美欧都明确了多规格仿制药规格间生物豁免的可能性,而且药学角度均重点关注处方和溶出度两方面，如若能满足处方相似及溶出相似的要求，原则上可基于特定规格的BE研究来豁免其他规格的体内研究。虽然整体要求基本保持一致，但相互之间仍然存在部分差异。处方相似性的要求具体见表Io根据表1,对于处方相似性的判定：FDA包含情况较为全面，包括原辅料等比例、低活性药物的考虑、参照SUPAC的允许变更范围以及其他可以解释情况等多个方面，操作较

5、为灵活。国内对于处方相似性的定义在以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则有较为明确的说明，基本上沿用FDA2013年发布的以药动学参数为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指南的定义，但对于后续FDA更新的关于高活性药物的定义、SUPAC-IR/MR二级变更允许范围、双层片的要求等方面未涉及，仅在普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则指出也可参考已上市化学药品变更研究技术指导原则中“变更药品处方中已有药用要求的辅料”项下的相应内容来评估处方比例相似。EMA的定义主要包括原辅料组成比例相似、高活性药物2种情况，基本与FDA要求一致，而且也对双层片处方相似的判定情况

6、进行了说明。根据表2,对于常释制剂的规格间豁免：国内要求各规格制剂在不同PH介质中体外溶出曲线相似，未提供进一步的解释和说明。FDA以药动学参数为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指南仅指出所有规格有可接受的体外溶出结果，阐述比较模糊，未对“可接受的体外溶出结果”进行明确说明；FDA早期发布的常释制剂的体外溶出试验指导原则中提到可基于适当的体外溶出试验来支持常释制剂规格间的BE豁免，体外溶出试验建议BE规格与其他规格之间进行溶出曲线比较，但仍然未明确溶出试验条件及要求；笔者进一步查阅，为支持常释制剂规格之间的生物豁免,FDA认为，如果已经建立了适宜的溶出方法，而且溶出结果表明溶出特性与规格无关

7、（不同规格溶出相似），通常可进行一种介质下的溶出曲线比较；如果尚未建立适宜的溶出方法，应进行3种介质（PH12,4.5,6.8）下的溶出曲线比较。EMA明确要求应开展自制制剂与BE规格样品之间的溶出比较，而且EMA指南中的考虑较为周全，提到部分情况下允许采用其他试验数据来支持的情形，如部分PH条件下不一定所有规格都满足漏槽条件，这样会导致不同规格之间的溶出会有差异，可进行自制与相应规格参比制剂的溶出对比，或者也可以选择采用相同剂量进行溶出比较以证明溶出相似性，整体上EMA可操作性和灵活性更强一些，而国内及FDA在指导原则中并未描述允许采用其他试验数据来支持的情况。笔者检索到FDA文章对具有规格

8、依赖性溶出特征（即由于规格的不同导致溶出曲线不相似）的产品也会予以特殊考虑，即规格之间满足处方相似但是不满足溶出相似性，仍然可以基于对差异的因素合理分析（如溶解度、处方等）提供依据来申请生物豁免，以避免不必要的体内研究。根据表2,对于调释制剂规格间的豁免，国内外的要求较为明确，而且要求也基本保持一致，在处方比例相似的基础上，都要求进行自制制剂不同规格之间在多种溶出介质下的溶出对比研究。经进一步查阅FDA相关指南及FDA文章,为支持调释制剂规格之间的生物豁免，在满足规格间处方比例相似和释药机理相同的前提下，应根据调释制剂的不同类型来提供相应的溶出数据：对于小丸类缓释胶囊，不同规格之间仅是小丸数量

9、不同，在推荐的溶出方法下各规格之间应溶出相似；对于缓释片，BE试验规格与其他规格之间至少3种溶出介质（例如PH12,4.5和6.8）溶出相似；对于双相释放的迟释制剂，可采用标准介质无需多种介质下进行溶出比较。值得一提的是，即使各监管机构都发布了规格之间生物豁免的指导原则，但是考虑到调释制剂的复杂性，以及体内外相关性受到多个因素（如活性成分、产品设计、处方因素、溶出方法）相互作用，已有相关案例提示，调释制剂即使满足指南规格间生物豁免要求（如处方相似、体外溶出相似）仍然存在生物不等效的风险0FDA也曾经发生过缓释制剂（ImPaX/Teva公司开发的抗抑郁产品盐酸安非他酮缓释片）基于体外数据豁免BE

10、上市后由于疗效问题再撤市的情况。不管是常释还是调释制剂，FDA都建议申请人提供所有规格自制和参比制剂的溶出数据，用以评估相互之间的溶出差异。EMA没有强制要求提供参比制剂的溶出数据，EMA仅要求提供自制制剂规格间的溶出比较，但EMA建议提供BE研究批次（包括受试制剂及参比制剂）在不同缓冲介质（PH12,4.5,6.8）以及QC介质的溶出对比。在仿制药产品研发及一致性评价研究过程中，企业应结合每个品种的剂型特点、自制制剂规格之间的溶出对比情况、与参比制剂的溶出对比情况、活性药物成分（API）溶解情况（漏槽条件）、处方相似性情况，提供充分的试验数据，同时参考国内外相关指南要求，综合评估，为规格间的生物豁免提供支持依据。同样，在审评工作中，应根据企业提供的试验数据，并结合品种和剂型特点，综合评价规格之间BE豁免的合理性。此外，随着国内制药企业国际化步伐加快，越来越多国内仿制药企业走中、美、欧及境内外共同开发共同申报的开发策略，考虑到国内外监管机构在技术要求上仍然存在部分差异，如计划申请规格间BE豁免，企业在研发之初就应对参比制剂及规格选择的合理性、规格之间的处方相似性、溶出比较数据的科学性和全面性等多方面综合考虑，必要时与审评机构进行沟通交流，以尽可能满足不同监管机构规格间生物豁免的要求，避免不必要的重第工作。