2023脊髓性肌萎缩症新生儿筛查专家共识（最全版）.docx

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1、2023脊髓性肌萎缩症新生儿筛查专家共识（最全版）摘要脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常见的退行性神经肌肉疾病，表现为进行性肌肉无力和萎缩。近年来，相继出现的疾病修正治疗药物改变了SMA的自然病程，症状前诊断并给予疾病修正治疗优于症状后治疗。为此，本共识组织全国相关领域专家，围绕以下主题达成共识：SMA新生儿筛查流程与相关问题、SMA筛查后确诊流程与相关问题、筛查确诊SMA新生儿的疾病管理等，以期规范和指导当前SMA的新生儿筛查工作。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种由于脊髓前角Ce-运动神经元退化变性，导致肢体和躯干进行性、对称性肌无力和肌萎缩的常染色体隐性遗传性疾病,常伴有呼吸、消化和骨骼等多系

2、统损害11临床上以运动神经元存活基因1（SMN1）缺失和（或）微小变异导致的5qSMA类型最为常见。新生儿的SMA发病率约为1/100001;中国人群SMN1基因7号外显子缺失携带率为1421482oSMA具有高致残和致死率。已上市的三款SMA疾病修正药物（诺西那生钠、利司扑兰和索伐瑞韦）可显著改善疾病预后，改变疾病自然病程。SMA的新生儿于症状前诊断并给予疾病修正治疗，优于症状后治疗30目前大多数欧美国家及日本、韩国等亚洲国家均已开展全国范围的SMA新生儿筛查4-6o近年来，中国大陆和台湾地区也有多个SMA新生儿筛查研究7-8Jo2023年中国新生儿筛查专家共识：高通量测序在单基因病筛查中的

3、应用9中也将SMA纳入建议筛查疾病列表。SMA的新生儿筛查工作将在国内广泛开展与推广，此时迫切需要相关领域的指南来指导、规范相关工作。在此背景下，中国研究型医学学会神经科学专业委员会联合中国出生缺陷干预救助基金会神经与肌肉疾病防控专项基金组织专家组，开展本共识的撰写。一、本共识制订的方法学本共识以脊髓性肌萎缩症、新生儿筛查、遗传学诊断、治疗、运动神经元基因、SMN基因、实践指南、专家共识、研究进展、多学科、神经肌肉疾病、疫苗;newbornscreening,neonata1screening,spina1muscu1aratrophyxdriedb1oodspotscreening,rare

4、diseases,pub1ichea1th,newbornb1oodspotscreening,epidemio1ogy,birthpreva1ence,neuromuscu1ardisease”等为检索词，以Pubmedxwebofscience.EMBASE、中国知网、万方医学、中国生物医学文献数据库等数据库为检索范围,检索2000年1月至2023年3月发表的相关国内外SMA新生儿筛查实践和国际指南共识为参照，由新生儿筛查学、医学遗传学及临床医学等领域的29位专家反复讨论制订，并发放给全国不同等级医院相关专业医生，提出意见并综合整理修改，旨在为实验室人员和医生的临床诊疗提供指导和帮助。本共

5、识以问题，推荐意见为框架对每一条推荐意见进行投票。对有争议的推荐意见多次讨论,循证共识,最终得出推荐意见。二、SMA新生儿筛查流程与相关问题1. SMA新生儿筛查的目标疾病与基因：研究证明95%的SMA患者存在SMN1基因7号外显子的纯合缺失10,且基因型-表型关联明确。因此针对SMN1基因7号外显子纯合缺失的筛查方法可靠，适宜在全体新生儿范围内进行推广。未累及SMN1基因7号外显子纯合缺失的其他SMN1变异所致的SMA,因缺乏热点变异位点且不能被常用的SMN1基因7号外显子拷贝数定量方法检出，尚不具备纳入新生儿筛查的条件。美国新生儿统一筛查推荐疾病列表（RUSP）也明确将SMA列为由SMN1

6、基因7号外显子纯合缺失所致的疾病101因此，现阶段SMA新生儿筛查的目标疾病仅包括累及SMN1基因7号外显子纯合缺失所致的SMAo由SMN1基因的其他类型突变所致的SMA及非SMN1基因突变所致的SMA尚未纳入SMA新生儿筛查的目标疾病，此类SMA患者尚无法通过目前采用的新生儿筛查方法被检出，应在知情同意中明确告知。2. SMA新生儿筛查的方法及其筛查效能：SMN1基因7号外显子纯合缺失有多种不同检测方法可供选择。筛查一般采用针对7号外显子的定量检测方法，如荧光定量聚合酶链反应（PCR多重连接依赖的探针扩增技术（M1PAX变性高效液相色谱（DHP1C）等。筛查机构应根据国家法规要求、行业技术规

7、范和本机构实验室的实际情况等选择适宜的方法开展筛查。虽然通过定量技术判断SMN1基因7号外显子纯合缺失是可靠且成熟的方法，但是对于筛查而言，受限于样本质量等多重因素，仍无法完全排除假阳性和假阴性的可能。综合我国国家药品监督管理局已注册产品的性能指标、临床常用方法学技术特征和国内外新生儿筛查研究报告数据等,筛查机构选择的筛查方法对于SMN1基因7号外显子纯合缺失的检测敏感性应95%,阳性预测值应90%4-6,11-140SMN2基因拷贝数是SMA的重要修饰因素，但并非筛查检测所必须，并且可能会增加筛查成本。因此，临床开展SMA新生儿筛查可以不包括定量检测SMN2基因拷贝数。但SMN2基因拷贝数对

8、确诊SMA新生儿的后续临床治疗有重要指导价值，因此筛查阳性的新生儿的确诊试验应包含SMN2基因拷贝数信息。3. SMA新生儿筛查的操作流程：新生儿筛查的程序包括健康教育与知情同意、标本采集与递送、实验室检测、阳性病例确诊、分型及治疗与随访等众多环节，具体程序可见筛查、确诊及疾病管理流程图（图IhSMA新生儿筛查实验室所在医疗机构、技术人员和仪器试剂的资质以及实验室工作区域及仪器配置、数据解读和质量控制等方面均应符合我国新生儿疾病筛查技术规范（2010版）和医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法的相关规定要求15-16oSMA新生儿筛查为基因筛查,基本不受孕周、出生时间、蛋白负荷、进食及药物等因

9、素的影响，对血片采集时间亦无特定要求，但建议与我国目前现行的新生儿筛查同时采集或尽早采集。不含白细胞成分的输血治疗不影响样本采集（全血输注者应在3个月后采集）；对于拟行骨髓移植或干细胞移植的新生儿应在治疗前完成采集。为避免因DNA质量影响实验室检测效率，建议用于检测的滤纸干血斑直径应6mmo注：SMA为脊髓性肌萎缩症；SMN2为运动神经元存活基因2;SMN1为运动神经元存活基因1图1新生儿脊髓性肌萎缩症（SMA）筛查、确诊及疾病管理流程图4. SMA新生儿筛查的质量控制:筛查实验室应建立并重视SMA新生儿筛查的质量控制。应采用与采集样本（滤纸干血片）相匹配的DNA提取试剂盒，保证样本DNA能够

10、达到所选用的SMN1基因检测试剂盒的要求。应建立新生儿SMA筛查检测的质量管理体系:（1）对采用的检测系统的性能进行验证或确认，评估结果与选用的试剂盒操作说明书一致,方可用于临床服务；（2）实验室应建立适当的室内质量控制规则以监控系统误差和随机误差，做好质量控制记录并定期分析，持续改进；（3）根据所选用检测试剂盒性能指标与本地检测数据，确定SMN1基因7号外显子纯合缺失筛查的阳性切值，以保证检测敏感性和阳性预测值符合本专家共识的建议。专家组建议在筛查实践中开展系统性研究，推动建立SMN1基因7号外显子纯合缺失全国性的室间质量评价标准。推荐意见1:目前SMA筛查仅针对SMN1基因7号外显子纯合缺

11、失类型（同意率100%）；筛查机构选择的筛查方法对于SMN1基因7号外显子纯合缺失的检测敏感性应95%,阳性预测值应90%（同意率100%）;SMA新生儿筛查可以不包括定量检测SMN2基因拷贝数，但筛查阳性新生儿的确诊试验应包含SMN2基因拷贝数信息（同意率100%）;用于检测的滤纸干血斑直径应6mm,全血输注者应在3个月后采集血标本,对于拟行骨髓移植或干细胞移植的新生儿应在治疗前完成采集（同意率100%）o三、SMA筛查后确诊流程与相关问题1 .筛查阳性后的家系召回和咨询：发现标本筛查阳性的新生儿，应立即召回，同时采集核心家系成员全血进行确诊性基因检测。确诊实验应包括SMN1及SMN2拷贝数

12、检测，同时对患儿进行详细的体格检查，并行运动功能及电生理等评估，以便尽早确诊，依据SMN2拷贝数并结合临床评估以决策治疗。2 .筛查假阳性的原因：新生儿SMA筛查假阳性的概率极低，其大多由筛查流程缺少规范化与检测技术本身的局限，性所造成17o如：新生儿筛查滤纸干血片质量不高（血量少，血斑污染，血片高温、高湿环境保存或血片递送不当等筛查实验室方法的选择及临界值的确定不准确、实验室技术人员操作欠规范和新生儿白细胞计数降低等因素均可引起假阳性18o3 .与筛查阳性的新生儿监护人沟通与咨询的内容:与筛查阳性的新生儿监护人进行充分沟通，并提供疾病相关的咨询，对SMA新生儿筛查及后期疾病管理至关重要。建议

13、沟通与咨询应包括以下内容（1）疾病相关信息、筛查结果及其代表的意义；（2）筛查技术存在的局限性和目前结果存在的各种可能性；（3）立即到指定的具备诊断资质医疗机构，采集新生儿及核心家系成员血样本（新生儿和生物学父母）进行确诊实验，神经肌肉病专家同步检查和评估新生儿临床指标；（4）告知确诊实验所采用的技术、风险及局限性；（5）明确告知：如确诊试验为阴性，仍需定期随访并纳入儿童保健系统管理；如确诊为阳性，立即参与由儿童神经病学和医学遗传学等医生组成的医疗团队的治疗讨论，选择个体化诊疗方案，建议监护人积极接受并参与由政府、社会组织等（特殊疾病救助渠道、病患组织、病友群等）提供的各种帮助，树立长期随访的

14、准备和信心19;（6）在确诊的等待期，家长（监护人）需要密切关注新生儿运动、喂养和呼吸等方面的表现，一旦出现异常表现（如哭声变弱、喂养困难、已获得的运动功能减退或丧失、运动能力落后于年龄、腹式呼吸和生长障碍等），则需立即就医20-21JO遗传咨询首先应获取监护人的信任，以通俗易懂的语言解释问题，真诚温暖的方式缓解和抚慰监护人焦虑情绪22o4 .对召回的阳性新生儿及其核心家系成员的确诊实验:对召回的阳性新生儿及其核心家系成员应立即进行确诊实验。根据国内外的SMA遗传学诊断共识23-24,确诊实验推荐定量分析的技术,如国际公认的金标准技术M1PA、液滴数字PCR(ddPCR1荧光定量PCR技术等1

15、9O召回新生儿的确诊实验需同时包括SMN2拷贝数的检测，有助于SMA分型预判、症状前治疗策略的制定及后期随访规划。核心家系成员SMN1基因型等遗传传递信息亦需检测，为进一步的遗传咨询提供支持。1型SMA的平均发病年龄是23个月25-26,最严重的Ia型通常1个月。为了能够及时开展症状前治疗，确诊实验建议在2周内完成，应依据脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识24出具规范化的基因诊断报告。根据国内外的SMA新生儿筛查实践经验，自出生进行新生儿筛查再到确诊实验的完成,周期为1530d17-18r270确诊实验需警惕标本污染导致的假阴性，要确保标本留取、运输及实验的规范化与准确性。同时要警惕假阳性，譬如

16、位于探针杂交区域或者引物结合位置的变异会导致杂交或者扩增失败而出现假阳性17,但是这些情况发生的概率较低。5 .确诊实验完成后与家属沟通的内容：确诊实验完成后，需再次与召回的新生儿筛查阳性家庭进行沟通，提供咨询和指导。建议沟通内容主要包括：(1)确诊实验结果为阳性，应立即联系医学遗传学专家和儿童神经病学专家团队报告确诊实验的结果并进行讨论，由上述专家团队对讨论的结果进行解释，告知疾病相关信息、家系遗传传递规律和再发风险评估；同时建议家系其他成员进行扩展性筛查，以期早期明确其他成员是否患病及存在的风险。由SMA专科诊治医生为确诊阳性患儿进行认知、语言、运动功能、喂养、呼吸和睡眠等的评估，依据临床评估与SMN2拷贝数制定个体化治疗策略，同时提供后期多学科的管理和日常护理指导。（2）确诊实验结果为阴性，同样需要及时联系医学遗传学专家和儿童神经病学专家报告