从工艺流程谈单抗制剂生产过程控制.docx

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1、从工艺流程谈单抗制剂生产过程控制不同的单克隆抗体药物其生产工艺虽有不同，但单克隆抗体生产工艺一般均可分为原液生产工艺（上游工艺、下游工艺）和制剂生产工艺。这里既不介绍单克隆抗体上游工艺的细胞库的建立、细胞的复苏传代与种子扩增、细胞大规模培养，也不介绍单克隆抗体下游工艺即单克隆抗体纯化的过程；，仅以某单克隆抗体制剂生产工艺流程为例，谈谈如何进行单抗制剂生产过程控制。下图为某单克隆抗体制剂生产工艺流程：中控取样西林瓶原液解潦爆冲液配制0.22同11过滤湿热灭菌原液稀释液半成品成品检验初级过滤（0.22pm）除菌过危加22呷）微生物负荷蛋白含鼠pl91内*不博件ttl?生物负身/内泰，量白含、由型-

2、80含D级区C级区B级区CNCK从上图看某单克隆抗体制剂生产工艺步骤主要包括：原液解冻、缓冲液配制、原液稀释、灭菌、灌装加塞、轧盖、灯检、包装。单抗原液解冻，通常利用原液解冻装置将原液进行解冻。在这一过程，解冻温度与解冻时间是两项关键参数，温度过高，时间过长均会影响产品的关键质量属性如蛋白含量、微生物负荷水平。为确保原液解冻后产品质量属性，必须选择适当的解冻设备并对解冻设备进行确认，同时在解冻过程中对解冻所在的洁净区洁净环境，解冻过程中温度与时间进行控制，如上图其原液解冻环境为C级洁净区。缓冲液配制，缓冲液配制的配制环境应加以控制，如上图采用与原液解冻相同的C级洁净区，以降低环境微粒及微生物污

3、染的风险。缓冲液配制完成后，原液稀释前的0.22um滤器的过滤，一是滤除缓冲液中的杂质及不溶性微粒，二是降低原液配制前的微生物负荷水平。原液稀释液，配液完成后原液稀释液在B级洁净区经0.22um滤器初级过滤，进一步降低不溶性微粒、微生物负荷，同时对蛋白含量、PH值、细菌内毒素进行控制。在这一过程，应对产品与过滤器成分的相容性进行确认，药液存放时间、配制容器及附属系统清洁灭菌、过滤器过滤前与过滤后滤器的完整性确认、气流流型的确认以阻止气流引起的交叉污染。灭菌，单抗制剂生产过程使用的铝盖、胶塞、西林瓶和器具都要经过灭菌处理,灭菌设备、灭菌工艺应经过验证确认。应结合铝盖、胶塞、西林瓶和器具的特性、特

4、殊要求（如除热源）选择合适的灭菌工艺（如湿热灭菌、干热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌、气体灭菌、化学杀菌剂灭菌等）。单克隆抗体产品因对热不稳定，应采用无菌生产工艺进行生产，应进行首次三次。以后每半年一次成功的培养基模拟工艺试验，以证明单抗制剂生产过程无菌生产工艺的可靠性。灌装与加塞，在B级洁净区背景下A级单向流环境下进行。在灌装与加塞前对配液再串联一级0.22um除菌过滤器，对配液进行除菌过滤，以此提高产品的无菌保证水平。配液灌装过程主要对装量进行控制，为确保计量的准确性，一般采用计量活塞泵或时间-压力控制系统，对配制后的单抗配液进行灌装。轧盖，在B级洁净区背景下A级单向流环境下进行。轧盖工序主要防止胶塞的脱落，为产品提供长期的密封保证。轧盖过程中，由于容易产生金属微粒或胶塞脱落现象，应采取措施，以消除污染和确保产品的密封性完整。灯检、包装，在受控未分级的区域进行，由于相对于其他工序较简单，在此不再介绍。