脑小血管病与自主神经功能障碍的研究进展.docx

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1、脑小血管病与自主神经功能障碍的研究进展袁淑兰12,陈仰昆“2(1.广东医科大学第一临床医学院,广东湛江524023;2.南方医科大学附属东莞医院神经内科,广东东莞523059)摘要：脑小血管病(CSVD)是指穿孔小动脉、毛细血管和小静脉的疾病所引起的各种病变。自主神经机制可能在CSVD的发生和发展中起重要作用。目前研究证据显示血压绝对值、血压变异性、心率变异性等自主神经功能量化指标与CSVD影像标志物之间存在关联。本文就CSVD与自主神经功能障碍的关系进行综述。关键词:脑小血管病；自主神经功能;血压变异性;心率变异性；脑白质病变Progressincerebra1sma11vesse1dise

2、aseandautonomicnervedysfunctionYuanShu1an1-2,ChenYangkun121.FirstC1inica1Medica1Co11ege,GuangdongMedica1University,Zhanjiang524023,China;2.DepartmentofNeuro1ogy,DongguanHospita1Affi1iatedtoSouthernMedica1University,Dongguan523059,ChinaCorrespondingauthor:ChenYangkun,Emai1:Abstract:Cerebra1Sma11Vascu

3、1arDisease(CSVD)referstovariousdiseasescausedbytheperforationofsma11arteries,capi11ariesandvenu1esinthebrain.Autonomicnervousmechanismmayp1ayanimportantro1eintheoccurrenceanddeve1opmentofCSVD.Currentresearchevidenceshowsthatthereisacorre1ationbetweenautonomicnervefunctionindexessuchasb1oodpressure,b

4、1oodpressurevariabi1ity,heartratevariabi1ity,andCSVDimagingmarkers.Thisartic1ereviewsthere1ationshipbetweenCSVDandautonomicdysfunction.Keywords:Cerebra1sma11vesse1disease;Autonomicnervefunction;B1oodpressurevariabi1ity;Heartratevariabi1ity;Whitematter1esion脑小血管病(CerebraIsma11vesse1disease,CSVD)是指脑部小

5、血管,如穿孔小动脉、毛细血管和小静脉损伤所引起的各种病变,这些病变在病理或脑影像学中可见1oCSVD的典型影像标记包括新发的皮质下腔隙性梗死(1aCUnarinfarction,1I)、脑微出血(CerebraImicrob1eeds,CMBs)s血管周围间隙扩大(en1argedperivascu1arspaces,EPVS)、脑白质病变(whitematter1esion,WM1)和脑萎缩2。CSVD的患病率随年龄的增长而增加，疾病影响了50岁人群中的大约5%及90岁以上人群的几乎100%。CSVD可能无症状，也可能引起急性临床表现如腔隙性脑梗死、脑实质出血，或者不同部位损伤引起认知障碍、

6、情绪障碍、步态异常以及尿失禁等。目前，CSVD的发病机制仍不完全清楚，有各种危险因素，如年龄、高血压、动脉粥样硬化疾病、脑淀粉样血管病、遗传性疾病等3o其中心血管系统自主神经功能，在CSVD的发生与发展中的地位日益受到重视。既往研究已发现血压J、血压变异性(b1oodpressurevariabi1ity,BPV)、心率变异性(heartratevariabi1ity,HRV)分别与脑小血管病的影像标志及总负荷紧密相关。同时，CSVD与自主神经功能障碍可形成闭环式恶性循环，CSVD作为应激源，不断损害自主神经系统功能，失衡的自主神经系统又进一步促进CSVD的发生发展及加重总负荷。基于当前发现，

7、研究者开始关注CSVD与自主神经系统功能的关联。本文综述了脑小血管病与心血管自主神经功能相关性的研究，并提出亟待研究解决的问题。1 .自主神经系统功能自主神经分为交感神经和副交感神经两大系统，大部分内脏器官同时接受两大系统支配。功能相反的两大系统，往往处于相互平衡制约的状态。自主神经能够调节身体对大脑所感知到的各种应激源，比如高血压、高血糖、急性缺血性卒中和脑小血管病等，从而启动应激反应，以中和应激源的影响并恢复平衡状态。然而，当恢复稳态的需求超过自身适应能力时，交感-迷走神经失衡所致的自主神经系统功能障碍可能导致错误反应或进行性延迟反应，最终导致应激相关疾病，如心律异常、心肌梗死和其他并发症

8、等。这些应激相关疾病作为次要应激源，进一步破坏交感-迷走神经平衡，从而逐渐增加心脑血管疾病的风险。此外，年龄是自主神经功能障碍的一个独立的预测因素，随着年龄增长，人体自主神经控制能力的衰弱会使交感-迷走神经平衡向交感神经一方倾斜;这些变化是老年人适应能力下降的原因，也是心血管疾病发展的基础。自主神经功能障碍在神经系统疾病非常普遍,但在临床上较少得到关注，归因于其所致的症状多样且无特异性，而且缺乏直接测定的客观指标。自主神经系统的解剖广泛且位于深处,临床中多采用测量各种动作下的末端器官改变所得的客观数值来评估自主神经功能力最常见的是评估心血管交感神经功能和副交感神经功能的测试，比如评估交感神经功

9、能的动态血压、皮肤交感电反应，以及评估副交感神经功能的各种反应下的心率改变，还有同时评估两者的血压变异性、心率变异性。量表评估也是检测自主神经功能的一种方法。主要有：自主神经症状量表(ASP)、31项复合自主症状评分(COMPASS-31)、自主神经症状问卷(GE72)以及EWing试验分级22等。1.1 血压变异性与分析血压变异性(b1oodpressurevariabi1ity,BPV)也称血压的波动性，用来评价某一段时间内血压波动程度。根据监测时长，可粗略分为短时BPV、长时BPVo短时BPV采用24小时动态血压监测技术，用来评估24小时内不同时间段血压波动情况。而长时BPV通常监测时间

10、超过1周。血压变异性的相对稳定反映了交感和迷走神经功能的动态平衡。研窕发现，不论是短时BPV还是长时BPV均与CSVD相关23oBPV的评价指标有很多，目前常用的指标有标准差(SD)、变异系数(CV).独立于均值的变异系数(V1M)和平均连续变异度(ASV)等，而临床上最常用SD与CV评价BPVo1.2 心率变异性与分析心率变异性(heartratevariabi1ity,HRV)是指一段时间内心率或心动周期改变,可量化自主神经功能,被广泛应用于临床24OHRV的分析方法主要有时域分析和频域分析。24小时长程记录宜采用时域分析。时域分析的常用指标包括:正常窦性RR间期总体标准差(SDNN)、R

11、R间期平均值标准差(SDANN),正常相邻窦性RR间期差值均方根(RMSSD)正常相邻RR间期差值50ms百分比(PNN5O)等。其中SDNN可评价总体自主神经功能，SDANN评价交感神经功能，而RMSSD和PNN50评价副交感神经功能。近年来，频阈分析的临床作用也逐渐被研究者关注。频域分析的相关指标包括：极低频(V1F)、低频(1F)、高频(HF)和低高频比值(1F/HF)等。其中1F评估交感神经功能活动，HF评估副交感神经功能，而1F/HF则是量化自主神经功能的平衡，1. 3Ewing试验及分级EWir1g试验F即心血管自主神经反射试验,通过监测深呼吸、卧立位、，川H文献？强握力等生理反应

12、下心率、血压的波动来评价自主神经功能。其中深呼吸、VaISaIVa动作、卧立位心率的改变用于评估副交感神经功能，批注由祚神经功能而握力试验及卧立位血压的改变则反映交感肿经功能。最后，根据三/批注照】：神经功能组心率试验及两组血压试验的结果，Ewing试验可将自主神经功能障碍分为正常、轻度、明确、重度和不典型级别。Ewing试验作为简便易操作的半定量方法，主要用于评估糖尿病慢性并发症，尤其是诊断糖尿病自主神经病变:也有相关研窕初步应用于评估脑卒中后自主神经功能的情况:国内熊丽等研究发现，急性缺血性卒中后显著的自主神经功能障碍与3个月不良功能预后明显相关式相较于血压变异性、心率变异性可定量评价自主

13、神经功能，EWing试验分级作为半定量指标，能够更全面、快速地评价心血管自主神经功能，未来可能在评估CSVD与自主神经功能研究中发挥更大的价值。2. CSVD与自主神经功能障碍的关系3. 1CSVD的影像标志分析CSvD颅脑影像上包含多种标志物,包括新发皮质下腔隙性脑梗死(1I)、脑微出血(CMBs)、血管周围间隙扩大(EPVS)、脑白质病变(WM1)和脑萎缩2,单一的标志物并不能很好地评估CSvD总体严重程度。Huijts等29首次提出一种评估CSVD所引出的颅脑损伤的方法，评价指标包括无症状性1I,脑微出血、脑白质病变和血管周围间隙增大，每一个指标分别记1分,其中白质病变根据Fazekas

14、量表分级力FaZekaS2分或3分的白质病变记1分。存在1个或多个无症状11记1分，存在1个或多个深部CMBS记1分。血管周围间隙扩大根据数量分级，对于级别2(1125个EPVSS)和级别3(25个EPVSS)记1分。或者根据Douba1等提出的量化分级。24级的中重度EPVSS记1分，后者评分方法应用更为广泛。最后，总分最少0分、最多4分，该CSVD评估方法主要应用于缺血性疾病所致的CSVD,可能更适合对整体脑功能损害进行分析33o2.2腔隙性梗死与自主神经功能障碍腔隙性梗死占所有脑卒中亚型的20%30%,尽管所导致的神经功能缺损症状不严重，但复发率较高，可出现认知功能下降、抑郁和慢性神经功

15、能衰退:有许多与腔隙性梗死相关的危险因素，如年龄、高血压、高血糖、吸烟、嗜酒和血脂异常等，尤其高血压是腔隙性梗死的主要独立危险因素:长期的高血压，是造成管壁脂肪玻璃样变和纤维样坏死的主要原因，它们会闭塞小动脉，从而导致新发腔隙性梗死。而血压变异性是卒中和冠状动脉粥样硬化病的已知危险因素，与心血管疾病以及全因死亡率相关力早期一些研究者开始关注血压变异性与腔隙性梗死发生的相关性，横断面研究发现血压变异性是形状不规则的腔隙性脑梗死的独立危险因素，近年来，研究重点主要集中在血压变异性是否影响腔隙性梗死的预后。正如1au等人研究发现，访视收缩压变异性能预测腔隙性梗死后的全因死亡风险和心血管死亡率，分别增

16、加了2倍和7.6倍:此外，在后续前瞻性研究中，排除了房颤患者及调整混杂变量，仍显示访视血压变异性增加可预测全因死亡率和心血管死亡风险的增加:这可能提示，为了减少腔隙性梗死的发生及不良预后，不但需要控制血压绝对值，还要稳定长时血压变异性，这对预防、治疗有重要指导意义。腔隙性梗死与心血管自主神经功能障碍存在相关性，但具体因果关系仍需待更大样本量的前瞻性队列研究进一步明确，未来研究方向应多关注腔隙性梗死与心率、心率变异性甚至量表之间的关联。2.3 脑白质病变与自主神经功能障碍脑白质病变在年老人群中具有较高的患病率T基于人群的研究发现,年龄、高血压和脑白质病变之间存在着很强的相关性。高血压会引起中膜脂透明变性和血管壁增厚，从而小穿孔动脉以及滋养深部白质的小动脉管腔变窄及硬化。高血压不仅会导致脑小血管动脉硬化，还会引起血脑屏障破坏，导致白质中液体和大分子的长期泄漏，脑白质特别容易受到血压波动或不一致的脑灌注的影响，这源自皮质和软脑膜动脉的穿孔血